Мясоедова ВА, Карагодин ВП, Нейфельд ИВ, Силина ТС, Гитинова ХМ, Тиханова ОВ, Мартиросян ДМ, Курмачева НА, Орехов АН
Фундаментальные науки и практика 2010 1(4):51-59
Клинические проявления атеросклероза, такие, как инфаркт, инсульт, ишемическая болезнь сердца, занимают ведущее место в структуре заболеваемости и смертности [20]. Субклинический (бессимптомный) атеросклероз является наиболее широко распространенной патологией; атеросклеротические поражения артерий выявляются уже у молодых лиц и неуклонно прогрессируют в течение десятилетий, прежде чем приводят к развитию клинических проявлений. Уже в среднем возрасте у лиц без клинических проявлений атеросклероза частота выявления атеросклеротических поражений сосудов приближается к 100% [26, 86,122].
Атеросклероз человека определенно ассоциирован с полом. Так, у мужчин атеросклероз возникает достаточно рано: уже в 30-летнем возрасте у каждого третьего имеются атеросклеротические поражения крупных артерий, а к 50 годам распространенность атеросклероза достигает 100%. Напротив, женщины молодого и зрелого возраста при сохраненной эндокринной функции не имеют признаков атеросклеротических поражений; при наступлении менопаузы риск развития атеросклероза резко возрастает. Считают, что ключевую роль в антиатеросклеротической защите играют женские половые гормоны, прежде всего, эстрогены. Существовало эпидемиологически обоснованное представление, что применение женских половых гормонов в период угасания эндокринной активности яичников способно предотвращать развитие атеросклероза у женщин. В проспективных клинических исследованиях было установлено, что применение заместительной гормональной терапии способствует замедлению прогрессирования атеросклероза на его ранних доклинических стадиях. Однако результаты последних крупнейших зарубежных исследований (WHI - "Women Health Initiative" и HERS - "Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study") показали, что заместительная гормональная терапия не снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний, а в некоторых группах женщин даже повышает его [62,129].
Различия в распространенности атеросклероза у мужчин и женщин
У мужчин атеросклероз развивается в довольно молодом возрасте. Уже к 30-35 годам можно наблюдать изменение в сосудистой стенке. В молодом и зрелом возрасте, при сохраненной эндокринной функции, атеросклероз у женщин не выявляется, что, возможно, связано с защитным действием эстрогенов. При наступлении менопаузы атеросклероз у женщин начинает быстро прогрессировать, и к 65 годам женщины становятся сравнимы с мужчинами по степени выраженности и распространенности атеросклероза [76].
Мировая наука в течение многих десятилетий уделяла пристальное внимание вопросам диагностики и профилактики атеросклероза у мужчин, в то время как механизмы атерогенеза у женщин оставались плохо изученными. В связи с этим мы намерены уделить основное внимание половым различиям в стратификации рисков, начале развития атеросклероза, его прогрессированию.
Для оценки риска развития сердечно-сусудистых заболеваний принято использовать Фрамингемскую шкалу оценки рисков [76]. Рассчитывается риск с учетом данных о возрасте, артериальном давлении, уровне холестерина, наличии диабета и статуса курильщика [74]. Такая шкала оценки рисков позволяет рассчитать риск возникновения ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда в ближайшие 10 лет. С течением времени статус риска может меняться, в связи с этим более точные и долгосрочные прогнозы рассчитать не представляется возможным [76]. В результате исследования FraminghamHeartStudyбыло установлено, что у мужчин с высокими показателями факторов риска развитие ИБС возможно уже после 45 лет, у женщин с подобными показателями рисков - только после 55 лет. На развитие атеросклероза влияет, в том числе, и наследственность. Так, у мужчин с отягощенной наследственностью по сердечнососудистым заболеваниям проявления атеросклероза возможны в возрасте 55 лет и старше, у женщин в возрасте 65 лет и старше. Курение существенно негативно влияет на прогноз как у мужчин, так и у женщин. Однако необходимо отметить, что курящие молодые женщины подвержены большим рискам, чем мужчины. Такой параметр, как уровень липопротеидовов высокой плотности (ЛПВП), не превышающий 40 мг/дл для мужчин и 50 мг/дл для женщин, является также фактором риска развития сердечнососудистых заболеваний. Повышение уровня общего холестерина у мужчин является фактором риска в любом возрасте, у женщин – только после наступления менопаузы. Само наступление менопаузы у женщин может рассматриваться как фактор риска сердечнососудистых заболеваний. Такие факторы риска, как гипертония, гиподинамия, ожирение и сахарный диабет, резко увеличивают риск развития сердечнососудистых заболеваний как у мужчин, так и у женщин, но наличие этих факторов у женщин в менопаузе приводит к тому, что риск возникновения сердечнососудистых заболеваний у женщин становится выше, чем у мужчин. В результате Фрамингемского исследования стало понятно, что риск развития сердечнососудистых заболеваний у мужчин и женщин не одинаков, и основной причиной увеличения рисков развития сердечнососудистых заболеваний у женщин является наступление менопаузы.
Учитывая полученные данные, в протоколы многочисленных исследований по изучению маркеров атеросклероза были включены женщины [101,103,35,67].
Изучалось влияние показателей С-реактивного белка, мочевой кислоты, фибриногена и гомоцистеина на изменение риска развития сердечнососудистых заболеваний у мужчин и женщин, но данные, полученные в этих исследованиях, не обладали достаточной статистической значимостью, чтобы ответить на вопрос, есть ли корреляция этих маркеров с прогрессированием атеросклероза в отдельно взятой половой группе.
Коронарный кальций является одним из прямых маркеров субклинического атеросклероза. В ряде исследований, направленных на изучение изменения этого показателя, были продемонстрированы специфические половые различия [70,100,88]. В одном из таких исследований, попытались изучить риск развития сердечнососудистых заболеваний у лиц с бессимптомным атеросклерозом. В результате было продемонстрировано, что показатель прогностической смертности у женщин выше, чем у мужчин, несмотря на то, что уровень общего кальция у женщин был значительно ниже, чем у мужчин [70, 100]. Более того, если уровень коронарного кальция был одинаковым у женщин и мужчин, то показатель прогностической смертности был в 3-5 раз выше в женской группе, чем в мужской. Соотношение оставалось прежним и после того, когда обе группы были скорректированы по основным, традиционным факторам риска. Совокупный мета-анализ данных, полученных из литературы, показал, что у женщин с повышенным коронарным кальцием и наличием 3 традиционных риск-факторов показатель прогностической смертности был выше, чем у мужчин на 11 %. [88].
Другим прямым маркером субклинического атеросклероза является толщина комплекса интима-медия сонной артерии [59].Этот показатель позволяет точно измерить расстояние между границами кровотока, интимы, медии и адвентиции в артерии. В 1986 году Pignoliс соавторами продемонстрировали, что ультразвук может быть использован для измерения толщины комплекса интима-медия (ТИМ) [97]. При сравнении показателя ТИМ, измеренного на ультразвуковом оборудовании, и показателя ТИМ, измеренного с помощью микроскопа, было показано, что данные ультразвукового исследования коррелируют с гистологическими данными [97, 95]. В свою очередьGeroulakosс соавторами продемонстрировал, что данные ТИМ, полученные с помощью ультразвукового сканирования сонных артерий, хорошо соотносятся с данными, полученными при ангиографическом исследовании [47]. Так, пациенты, которым было сделано ангиографическое исследование и у которых был обнаружен значительный стеноз, при ультразвуковом исследовании также имели изменение комплекса ТИМ, чего не наблюдалось у пациентов с нормальными результатами ангиографии [47].
Проспективное исследование ARIC (The Atherosclerosis Risk in Communities Study - Риск атеросклероза в сообществах) было направлено на изучение связи сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений с изменениями показателя ТИМ. В это исследование было включено 7289 женщин и 5552 мужчины в возрасте от 45 до 64 лет, длительность наблюдения составила от 4 до 7 лет. В результате этого исследования было установлено, что при ТИМ более 1 мм сердечно-сосудистый риск у мужчин выше в 1,85 раза, а у женщин – в 5,07 раза по сравнению с лицами, имеющими неэкстремальные (менее 1 мм) показатели ТИМ. Также было установлено, что у женщин в соответствующих возрастных группах показатели ТИМ меньше чем у мужчин, и что ТИМ увеличивается с возрастом, независимо от половой принадлежности [31].
В свою очередь, продемонстрирована взаимосвязь изменений показателя ТИМ с увеличением риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Была установлена связь между увеличением комплекса ТИМ и впервые выявленным инсультом или инфарктом у пациентов старше 65 лет, не имеющих в анамнезе сердечно-сосудистых заболеваний. Таким образом, показано, что толщина интимы-медии является надежным предиктором атеросклероза и его проявлений, таких, как инфаркт и инсульт [91,92,93].
В норвежском исследовании TromsoStudyбыла продемонстрирована связь прогрессирования ТИМ с возрастом и полом. В исследовании, проводимом с 1994 по 1995 год, приняло участие 6408 пациентов в возрасте от 25 до 84 лет. Было установлено, что комплекс ТИМ прогрессирует с возрастом, у мужчин прогрессирование происходит быстрее, чем у женщин. В одной и той же возрастной группе комплекс ТИМ у мужчин был больше на 70 мкм, чем у женщин [42].
В ряде других клинических исследований, направленных на изучение изменений показателя ТИМ и клинической значимости этого показателя, были также продемонстрированы половые различия показателя ТИМ. Так, у мужчин в любом возрасте комплекс ТИМ был достоверно выше, чем у женщин [56,57,117].
AnnaKablak-Ziembikaс соавторами подтвердила эти данные в своем исследовании по изучению половых различий у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями [65]. В исследовании приняли участие 558 пациентов (120 женщин и 438 мужчин) с бессимптомной ишемической болезнью сердца, диагноз которым был поставлен ангиографическим методом. В этой работе было также показано, что у пациентов старше 65 лет половые различия в увеличении ТИМ не были достоверными. Более того, было установлено, что половые различия в показателе ТИМ исчезают полностью у пациентов, перенесших инсульт или инфаркт. Объяснением этого факта может быть ускорение атеросклеротических процессов в постменопаузальный период у женщин [118,72]. В других исследованиях было установлено, что у женщин в период перименопаузы комплекс ТИМ достоверно меньше, чем у женщин в постменопаузальный период [114]. AnnaKablak-Ziembikaсчитает, что необходимо проводить независимую оценку показателя ТИМ у мужчин и женщин, т. к. прогностическая значимость ТИМ различна у мужчин и женщин. Так, у женщин толщина интимы-медии более 1,07 мм является высоким предиктором развития инфаркта или инсульта, у мужчин этот показатель составляет 1,15 мм [65].
Существуют не только половые, но и расовые различия в изменении показателя ТИМ Так, у негроидов показатель ТИМ в среднем самый высокий, у монголоидов в среднем самый низкий, а у европеоидов показатель ТИМ занимает среднее положение [60,123,37]. В связи с этим для расчета рисков сердечно-сосудистых заболеваний с использованием показателя ТИМ необходимо учитывать такие характеристики пациентов, как пол, возраст, раса.
Американское эхографическое общество, на конгрессе в 2008 году рекомендовало считать ТИМ, значения которой на уровне или выше 75 процентилей от общей популяции, индикатором высокого сердечно-сусудистого риска [112].
Половые различия в неврологической симптоматике нарушений мозгового кровообращения
Нарушение мозгового кровообращения является клиническим проявлением последствий атеросклероза. Хроническая недостаточность мозгового кровообращения может привести к острому нарушению мозгового кровообращения (инсульту). Половые различие инсульта хорошо изучены. Частота инсульта у мужчин до определенного возраста выше, чем у женщин, но после 85 лет, женщины занимают лидирующую позицию по частоте инсультов. С каждым годом процент женщин, умирающих от инсульта, увеличивается. В США в 2004 году 61% инсультов случился у женщин [113]. Эти различия могут быть результатом того, что продолжительность жизни женщин выше, а число инсультов увеличивается с возрастом. Также была выявлена более высокая смертность у женщин, перенесших инсульт, по сравнению с мужчинами. После перенесенного первого инсульта риск возникновения повторного в ближайшие 5 лет у женщин выше, чем у мужчин. В возрастной группе от 40 до 69 лет у 22% женщин возможно возникновение повторного инсульта, у мужчин это возможно только в 13% случаев; в старшей группе (старше 70 лет) повторный инсульт случается у 28% женщин и у 23% мужчин [113].
Восстановление после перенесенного острого ишемического инсульта у женщин проходит хуже, чем у мужчин. Только 22,7% женщин против 26,7% мужчин, полностью восстанавливаются после перенесенного инсульта в течение 6 месяцев [104]. Также необходимо отметить, что у женщин чаще случается геморрагический инсульт, а у мужчин ишемический [90].
Что касается неврологической симптоматики при остром инсульте, у женщин чаще наблюдаются нетрадиционные симптомы, такие, как боль, изменение уровня сознания, а также неспецифические и неклассифицируемые неврологические симптомы (28% у женщин и 19% у мужчин). У мужчин на первый план выходит традиционная симптоматика инсульта, такая как гемипарез и нарушение равновесия. Вместе с тем, не выявлено половых различий в такой неврологической симптоматике, как дизартрия, дисфагия, порез носогубной складки, головокружения, сенсорные нарушения, характерные для нарушения мозгового кровообращения [90]. Необходимо отметить, что атипичная симптоматика у женщин встречается не только при острых инсультах, но и при остром инфаркте миокарда [69].
На сегодняшний день, одна из основных задач медицинской науки и здравоохранения - это предотвращение последствий цереброваскулярных нарушений. Из этого вытекает необходимость выявлять на ранних стадиях минимальные изменения, в том числе диагностировать минимальную неврологическую симптоматику нарушения мозгового кровообращения для предотвращения инсультов.
Анализ существующих данных, почерпнутых из литературы, не позволил обнаружить работы, посвященные выявлению минимальной неврологической симптоматики у пациентов с хронической недостаточностью мозгового кровообращения. Это обстоятельство определило необходимость проведения подобного исследования в рамках НИР.
Влияние половых гормонов на развитие атеросклероза
Учитывая тот факт, что риск развития сердечно-сосудистых заболеваний резко возрастает у женщин в постменопаузальный период и это непосредственно связано со снижением уровня женских половых гормонов, был проведен ряд клинических исследований по изучению влияния половых гормонов на развитие атеросклероза у мужчин и женщин. В некоторых из них было продемонстрировано, что заместительная гормональная терапия (ЗГТ) достоверно снижает риск сердечнососудистых заболеваний у женщин в состоянии постменопаузы [24]. В исследовании под названием PostmenopausalEstrogen/ProgestinIntervention(PEPI) Studyизучалось влияние гормональной терапии на риски сердечно-сосудистых заболеваний в трехлетний период; был показан благоприятный эффект на показатели липидного профиля у женщин [120]. Тем не менее, в клиническом исследовании Heart Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS) не были обнаружены существенные доказательства клинического преимущества гормональной терапии у женщин с установленным диагнозом ИБС [62].
По поводу влияния эстрогенов на частоту заболеваний сердца и сосудов в последние годы высказываются противоречивые мнения. Показано, что эстрогены неэффективны для вторичной профилактики при уже развившемся атеросклерозе, но, вероятно, уменьшают риск развития инсультов и инфарктов в том случае, если назначаются женщинам в период пре- и ранней постменопаузы. Об этом убедительно свидетельствуют данные эпидемиологических исследований, в том числе Nurses Health Study (Изучение здоровья медсестер), представленные на конгрессе Североамериканского общества по менопаузе в 2004 г. У женщин, начавших ЗГТ не позднее чем через 4 года после менопаузы, относительный риск сердечно-сосудистых заболеваний составил 0,54–0,92 в зависимости от типа применявшихся препаратов.
Следует отметить, что в исследовании WHI также отмечено снижение частоты сердечно-сосудистых заболеваний у женщин, начавших прием препаратов не позднее чем через 10 лет после менопаузы (относительный риск 0,56–0,89). И только у очень пожилых женщин, начавших терапию через 20 лет и более после последней менструации, риск сердечно-сосудистых заболеваний возрастал [129].
В пользу защитного действия эстрогенов говорят данные о склонности к атеросклерозу лиц с недостатком ароматазы (фермента, превращающего андрогены в эстрогены) или рецептора эстрогенов альфа (ERα) [105]. Вместе с тем, остается до конца неясным действие андрогенов у мужчин. Мужской пол и является фактором риска развития атеросклероза, заместительная терапия андрогенами при андропаузе подавляет развитие атеросклероза [55]. При этом у мужчин сгипогонадизмом отмечается предрасположенность к атеросклерозу [127]. Учитывая этот факт, можно предположить, что антиатерогенное действие оказывают и эстрогены, и андрогены, причем их роль у мужчин и женщин может различаться.
Adamsс соавторами продемонстрировал способность эстрогена положительно влиять на атеросклеротическую бляшку на животной модели обезьян [19]. Более того, эстроген способен благоприятно влиять на липидный профиль постменопаузальных женщин и, таким образом, снижать риск развития сердечно-сосудистых заболеваний на 25-30%. Эстроген снижает общий холестерин и липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), стимулирует увеличение ЛПВП, тормозит окисление липидов и пролиферацию гладкомышечных клеток [115,119].
Все эффекты половых гормонов на сосуды опосредуются через рецепторы. Рецепторы эстрогена, прогестерона и тестостерона экспрессируются в разном количестве в гладкомышечных клетках и эндотелии различных сосудов. Обнаружена обратная зависимость между количеством рецептора к эстрогенам в эндотелии и риском развития сердечно-сосудистых заболеваний [105]. Кроме того, рецепторы половых гормонов имеют разные подтипы, по-разному распределены в тканях и могут модулироваться разными агонистами и антагонистами. Было обнаружено два подтипа рецептора эстрогенов ERαи ERβ в эндотелии и гладкомышечных клетках сосуда [87]. Рецепторы тестостерона или андрогенов (AR) также были обнаружены в эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосуда. Экспрессия ARв гладкомышечных клетках зависит от пола и статуса гонад. У мужских особей экспрессия ARвыше, чем у женских, в аортальных гладкомышечных клетках крыс [58].
Рецепторы половых гормонов являются транскрипционными факторами надсемейства ядерных рецепторов. Эти рецепторные белки имеют сходный план строения: лигандсвязывающий домен, ДНК-связывающий и 2-3 транскрипционных домена. Индуцируемые лигандом конформационные изменения ядерных рецепторов сопровождаются сборкой белковых комплексов на гормончувствительных элементах генов. Эти комплексы обеспечивают: 1) формирование пермиссивной среды для транскрипции; 2) активацию базального транскрипционного комплекса. Значительно меньше известно о механизмах ингибирующего действия гормонов на транскрипцию. В регуляторных областях ряда экспрессируемых генов были обнаружены так называемые негативные гормончувствительные элементы, взаимодействие рецепторов с которыми, как предполагалось, обеспечивает сборку репрессорных белковых комплексов. Оказалось, однако, что в большинстве случаев такие элементы не взаимодействуют прямо с ядерными рецепторами. Одна из форм репрессорного действия гормонов включает индукцию гормоном трансрепрессоров, взаимодействующих с негативными гормончувствительными элементами. Другой формой ингибирования служит трансрепрессорное действие самого рецептора, обеспечиваемое взаимодействием рецептора с другими транскрипционными факторами без его прямого связывания с ДНК. Частным случаем прямой регуляции экспрессии генов стероидными гормонами является формирование больших петель ДНК, которое обеспечивает сближение ядерного рецептора, связанного с отдаленным от старта транскрипции гормончувствительным элементом, с базальным транскрипционным комплексом. Для рекрутирования ядерного рецептора в комплекс с ДНК может требоваться исходное присутствие по соседству другого транскрипционного фактора [30].
Отдельная подгруппа эффектов стероидных гормонов может реализовываться благодаря взаимодействию гормонов с мембранными рецепторами. В случае эстрогенов функцию их мембранных рецепторов выполняют сплайсинговые укороченные варианты (46 и 36 кДа) ERα, которые благодаря присоединению жирной кислоты способны заякориваться на плазматической мембране. Через каскады протеинкиназ и вторичных посредников эти варианты ядерного рецептора способны индуцировать как немедленные (минуты) посттрансляционные, так и отсроченные (часы, дни) транскрипционные эффекты. Другие мембранные рецепторы стероидов охарактеризованы менее полно [6].
Связывание половых гормонов с ядерными рецепторами вызывает геномные эффекты, сопровождающиеся ростом клеток. Таким образом половые гормоны вызывают рост эндотелиальных клеток через активацию митогенактивируемых промнкиназ (MAPK), повышение транскрипции генов, отвечающих за пролиферацию эндотелия и повышение синтеза эндотелиальной NOсинтетазы (eNOS). Несмотря на то, что в эндотелии эстрадиол запускает сигналы, стимулирующие рост и пролиферацию клеток, в гладкомышечных клетках эстрадиол ингибирует эти процессы [40]. Ингибирующий рост гладкомышечных клеток эффект эстрогена может быть усилен связыванием рецептора стероидов с коактиватором SRC. Подавление роста гладкомышечных клеток происходит за счет индуцированного эстрогеном повышения продукции NO. Также эстрадиол может стимулировать продукцию циклического АМФ (cAMP), который действует через собственные эффекторы, благодаря чему регулирует рост гладкомышечных клеток. Андрогены могут действовать двояко на рост и пролиферацию клеток. Низкие концентрации дигидротестостерона стимулируют рост гладкомышечных клеткок, когда как высокие – ингибируют.
При негеномных эффектах эстроген связывается с рецептором на поверхности мембраны клетки эпителия и повышает образование инозитол-1,4,5-трифосфата (IP3). В результате происходит высвобождение Ca2+ из эндоплазаматического ретикулума и образование комплекса с кальмодулином (САМ). Этот комплекс связывается с eNOS, в результате чего происходит диссоциация eNOSи кальвеолина-1 и переход eNOSот мембраны внутрь клетки. Эстроген может также активировать фосфатидил-инозитол-3-киназу (PI3K), которая вызывает трансформацию фосфатидил-инозитол-4,5-бисфосфата (PIP2) в фосфатидил-инозитол-3,4,5-трифосфат (PIP3), способный активировать белок Akt. Белок Aktспособствует фосфорилированию eNOSи повторному прикреплению к плазматической мембране, где eNOSсинтезирует из L-аргинина и L-цитруллина NO. NOдиффундирует из образованных мембраной эндотелиальной клетки кавеол, попадает на ГМК, где связывается с гуанилатциклазой. Повышение циклического ГМФ вызывает уменьшение концентрации внутриклеточного Ca2+ и, в конечном итоге, приводит к расслаблению гладкомышечных клеток. Имеются данные, что и тестостерон вызывает зависимое от эпителия расслабление сосуда [64]. Эстроген также проявляет эффекты, противоположные ангиотензину II(AngII), на гладкомышечные клетки через активацию протеиновых фосфатаз.
Накопившиеся данные говорят о том, что половые гормоны воздействуют и на макрофаги. Устоявшаяся точка зрения говорит о повышенной предрасположенности мужчин к атерогенезу. Между тем, данных о действии андрогенов на атерогенез немного и они весьма противоречивы. Имеются публикации, в которых мужские гормоны оказывают антиатерогенное действие [81]. Согласно же большинству публикаций, андрогены оказывают проатерогенное действие у мужчин [130]. Однако поиски ядерных рецепторов в макрофагах дают отрицательный результат. Большинство исследований, показывают, что макрофаги практически не экспрессируют ядерные AR. Пока остается непонятным, по какому пути происходит действие андрогенов на макрофаги. Можно предположить, что тестостерон регулирует функции макрофагов через мембранный рецептор. Возможно, этот рецептор связан с Gбелком, который запускает фосфатидилинозитол–1,4,5–трифосфатный путь сигналинга, в результате которого происходит повышение (Ca2+)i[50,96]. Возможно, что андрогены действуют на процессы поглощения и оттока холестерина внутри макрофагов [83]. Обнаружено, что тестостерон может воздействовать на экспрессию SR-BIв культуре гепатоцитов и макрофагов человека. Тестостерон способен повышать экспрессию SR-BI, чем способствует оттоку холестерина из макрофагов. В отличие от регуляции SR-BI, тестостерон никак не воздействует на экспрессию важных белков обратного транспорта холестерина ABCA1 и apoA-I[71]. Что касается влияния андрогенов на другие факторы обратного транспорта холестерина, результаты исследований крайне разрознены и противоречивы.
Действие эстрогенов на макрофаги изучено более детально. Недавние исследования показали, что в макрофагах имеются ERα и ERβ [107]. Имеются работы на мышиных макрофагах, нокаутированных по гену ERα. Результаты говорят о том, что дефицит ERα у мышей мужских особей приводит к раннему атеросклерозу [125]. Показано, что эстрадиол способен ингибировать окисление ЛПНП в макрофагах. Окисленные ЛПНП после интернализации транспортируются сначала в эндосомы, а затем и в лизосомы для дальнейшей деградации. Транспорт холестерина из лизосом к местам этерификации ингибируют C17 или C20 стероиды. Тестостерон не обладает такими эффектами. Цитозольные эфиры холестерина могут гидролизоваться нейтральными гидролазами (nCEH), которые активируются cAMР. В жировой ткани женских особей nCEHболее активна, чем в мужских. Эстрадиол повышает активность nCEHв мышиных макрофагах и культуре макрофагов invitro[110]. По-видимому, эффект достигается путем активации зависимой от cAMР протеинкиназы А (РКА) [116]. В ряде работ показано, что эффекты эстрогена осуществлялись не через классические рецепторы эстрогена. Эстрадиол действует на рецепторы-мусорщики макрофагов и тем самым влияет на регуляцию внутриклеточного холестерина [84]. Эстрадиол способен уменьшать захват ЛПНП макрофагами предположительно действуя на SR-A. В адипоцитах также показано действие эстрадиола на SR-BI, что способствует оттоку холестерина из клетки и связыванию его с ЛПВП. Большой интерес вызывает вопрос о возможном действии эстрадиола на LXR. По некоторым данным, эстрадиол понижает экспрессию LXRαв макрофагах. При заместительной терапии изъятие из среды эстрадиола приводит к повышению уровня мРНК LXRα. Детальное рассмотрение строения промотора LXRαпоказывает отсутствие эстроген–чувствительных элементов и наличие AP-1 сайта. Известно, что эстрогены могут регулировать экспрессию cFosв разных типах клеток: нейронах, остеобластов, адипоцитах [98]. Так как cFosсвязывается с AP-1 сайтом, то эстрогены способны модулировать активность LXRαпутем регуляции продукции cFos[68].
Большой интерес вызывает вопрос о том, как воздействуют эстрогены на экспрессию SR-BIв макрофагах. Сначала на линейных клетках было обнаружено, что эстрадиол позитивно активировал промотор SR-BI. ERαи ERβсвязываются с эстрогенчувствительными элементами и активируют транскрипцию. Интересно, что оба подтипа ERмогут образовывать гетеродимер и связываться с коактиватором SREBP-1a[78]. Следующие работы были направлены на изучение эффектов эстрогена в мозге и печени. Было обнаружено, что эстроген повышает экспрессию SR-BIв мозге мышей, тогда как в печени, наоборот, ингибирует [109]. В крысиных Купферовских клетках эстроген также вызывает повышение экспрессии SR-BIи увеличение связанного с ЛПВП обратного транспорта холестерина [43]. Работ, направленных на изучение модулирующего действия эстрогенов на экспрессию SR-BIв человеческих макрофагах, до сих пор не проводилось.
Вторым способом обратного транспорта холестерина из клетки является активация LXRпромотора и синтез кассетных АТФ-связывающих транспортеров холестерина. Данный путь оттока холестерина опосредуется непосредственно через сам транспортер и белок apoA-1. Действие эстрогенов на apoA-1 пока не изучено. Атеропротекторные эффекты эстрогена через регуляцию уровня ABCA1 наблюдались в клетках мышиной печени. Эстроген двукратно повышал уровень мРНК ABCA1. Оказалось, что уровень мРНК повышается и у мышей с дефицитом ERα, следовательно, для регуляции ABCA1 не является обязательным наличие ERα, его функции могут замещаться через ERβ. Таким образом, можно утверждать, что атеропротекторные эффекты эстрогенов могут быть направлены через путь, связанный с ABCA1. Однако данных относительно тех же эффектов эстрогенов на макрофаги нет.
Ранее уже отмечалась важная роль TLRв процессах атеросклероза. Ряд исследований направлен на изучение действия эстрадиола на клетки, способные экспонировать на своей поверхности TLR. Имеются данные о том, что эстрогены способны действовать на TLR-сигналинг клетки. В опытах использовались клетки Купфера, которые являются специализированными макрофагами печени. Было показано, что 17-β эстрадиол уменьшает экспрессию TLRна поверхности клеток Купфера и активацию ядерного фактора транскрипции NFκB. В результате снижается общая концентрация провоспалительных цитокинов - IL-6 и TNF-α[61]. Подобные работы проводились и на селезеночных макрофагах мыши. В них специально индуцировали TLR-сигналинг с помощью добавления к культуре клеток LPS. В результате 17-β эстрадиол уменьшал вызванную LPSпродукцию цитокинов: IL-1, IL-6 и TNF-α[39]. Вполне можно предположить, что подобные эффекты эстрадиол может проявлять на макрофагах, находящихся в зоне атеросклеротического повреждения.
В сосудистой стенке тестостерон может претерпевать ряд химических преобразований. Под действием фермента ароматазы тестостерон превращается в эстрадиол. Другим продуктом превращения тестостерона является 5α-дигидротестостерон, который образуется в периферических тканях благодаря 5α-редуктазе. Дигидротестостерон является самым активным натуральным андрогеном. Показано, что сниженный уровень дигидротестостерона может способствовать атерогенезу. В данных опытах использовалась модель индуцированного атеросклероза у кроликов. Было обнаружено, что физиологические концентрации дигидротестостерона оказывают антиатерогенный эффект. Дигидротестостерон снижает экспрессию рецептора LOX-1, чем предотвращает формирование пенистых клеток [99].
Молекулярно - клеточные механизмы развития атеросклероза.
При рассмотрении молекулярно-клеточных механизмов атерогенеза наибольший интерес представляет интимальная оболочка артерий эластического и мышечно-эластического типа, поскольку атеросклеротические поражения сосудов возникают и развиваются исключительно в этой пространственно ограниченной области артериальной стенки [4,46]. При возникновении и прогрессировании атеросклеротических поражений толщина интимального слоя существенно возрастает и в атеросклеротических бляшках достигает наибольшей величины [89]. Наиболее существенные изменения происходят в протеогликановом слое интимы; в области жировой полосы он увеличивается почти в 2 раза, а в области атеросклеротической бляшки в среднем в 4 раза по сравнению с непораженной интимой. Собственно, он и составляет ту часть возвышающегося атеросклеротического поражения, которое выпячивается в просвет сосуда, уменьшая его проходимость. В отдельных случаях толщина протеогликанового слоя в атеросклеротической бляшке может в 10-20 раз превосходить его толщину в норме [13]. В этом же слое происходит преимущественное накопление коллагена и липидов, что определяет степень выраженности фиброза и липоидоза.
При возникновении и прогрессировании атеросклеротических поражений значительно изменяется количество клеток в интимальной оболочке артерий. В протеогликановом слое число клеток в жировой полосе возрастает в 1,5 раза, а в бляшке – в 2 раза по сравнению с нормой [9,10,14].
Было определено общее число клеток в участках непораженной интимы и в областях атеросклеротических поражений на вертикальных срезах аорты [1]. В ряду непораженная интима àначальное поражение àжировая полоса àфиброатерома àфиброзная бляшка имеет место колоколообразное увеличение клеточности интимы с максимумом, приходящимся на выраженные жировые поражения. С помощью иммуноцитохимических методов было установлено, что клеточный состав интимы артерий человека изменяется в зависимости от степени выраженности атеросклеротического поражения [5]. Доля воспалительных гематогенных клеток (прежде всего моноцитов-макрофагов) в норме составляет не более 5%, а по мере возникновения и прогрессирования атеросклеротических поражений в ряду «норма àначальные поражения àжировая полоса àлипофиброзная бляшка» прогрессивно увеличивается почти до 20%. Соответственно, доля оседлых клеток (гладкомышечные клетки, перицитоподобные клетки) снижается с 95-97% до 80-85% [5].
Накопление внутриклеточных липидов в артериальной стенке принято обозначать термином «липоидоз». Во внешне неизмененных участках интимы липиды накапливаются в основном внеклеточно. Характерной чертой даже самых начальных стадий атеросклеротического поражения является появление в них клеток с липидными включениями [4,7,108]. Была определена доля клеток с липидными включениями в непораженной интиме и в атеросклеротических поражениях [8]. Больше всего клеток с липидными включениями наблюдалось в жировых полосах (до 25%); они располагались в поверхностной части протеогликанового слоя. В атеросклеротических бляшках наибольшая часть клеток с липидными включениями обнаруживалась в глубине протеогликанового слоя, ближе к внутренней пограничной пластинке. В мышечно-эластическом слое доля липидсодержащих клеток была наивысшей в атеросклеротических бляшках, но даже там она не превышала 5%.
Пролиферация (увеличение клеточности) является еще одной значимой характеристикой атеросклероза на клеточном уровне. При подсчете числа интимальных клеток на срезах и определении количества клеток в суспензии после спиртово-щелочной диссоциации было выявлено в среднем двукратное локальное увеличение клеток в атеросклеротических поражениях, причем наибольшее число клеток выявлялось в липофиброзных поражениях [10, 11]. Основную часть клеток интимы (84-93%) составляют оседлые клетки, и именно изменение численности оседлых клеток определяет увеличение клеточности в атеросклеротических поражениях по сравнению с непораженной интимой. Наибольшее количество пролиферирующих клеток приходится на поражения с преобладанием липоидоза - жировые полосы и липофиброзные бляшки. Там пролиферирующих клеток примерно в 10-20 раз больше, чем в непораженной интиме. Пролиферативный индекс (отношение числа пролиферирующих клеток к общему числу клеток) у оседлых клеток во всех атеросклеротических поражениях значимо выше, чем в непораженной интиме. Наивысший пролиферативный индекс оседлых клеток выявлен в фиброзной бляшке, где он приблизительно в 8 раз выше, чем в непораженной интиме. Пролиферативный индекс гематогенных клеток превосходит пролиферативный индекс оседлых клеток, однако его значение в норме не отличается от значений в атеросклеротических поражениях и сходно с пролиферативным индексом лейкоцитов периферической крови [2,3,5]. Таким образом, клеточность атеросклеротических поражений изменяется за счет пролиферации оседлых клеток и миграции гематогенных клеток из кровотока. В жировых поражениях (жировые полосы и липофиброзные бляшки) происходит "всплеск" пролиферативной активности оседлых клеток. В отличие от оседлых клеток, пролиферативная активность гематогенных клеточных элементов не стимулируется при атеросклерозе [12].
Еще одним непременным проявлением атеросклероза на клеточном уровне является фиброз – синтез и накопление внеклеточного матрикса. Этот процесс, сопровождающийся образованием соединительно-тканной покрышки - самое важное из атеросклеротических проявлений с клинической точки зрения. Общее содержание коллагена возрастает только в протеогликановом, но не мышечно-эластическом слое интимы [13]. В непораженной интиме нет клеток, синтезирующих проколлаген Iтипа - основной интерстициальный коллаген, накапливаемый в атеросклеротических бляшках. В атеросклеротических поражениях в протеогликановом слое интимы аорты такие клетки составляют от 6% (начальные поражения) до 18% (жировые полосы) всей клеточной популяции. Эти результаты хорошо согласуются с данными иммуноцитохимического изучения локализации различных типов коллагена в атеросклеротических поражениях [1,13,16]. Формирование даже самых ранних атеросклеротических поражений сопровождается появлением клеток, способных синтезировать коллаген I типа. Формирование жировых полос сопровождается значительным увеличением доли коллаген-синтезирующих клеток. В ряду начальное поражение àжировая полоса àлипофиброзная бляшка àфиброзная бляшка имеется "всплеск" синтетической активности клеток, приходящийся на жировые поражения - жировые полосы и липофиброзные бляшки [85]. Гиперсекреция внеклеточного матрикса может являться как одной из причин, так и следствием нарушения целостности клеточной системы интимы в атеросклеротических поражениях.
Изучение системы транспорта липидов в кровотоке привело к открытию липопротеидов, что подтвердило положение липидной теории о том, что эфиры холестерина, откладывающиеся в сосудистой стенке при атеросклерозе, поступают из крови. Поэтому целесообразно рассмотреть возможную роль различных классов липопротеидов в атерогенезе.
Липопротеиды – это специализированная система липидно-гликопротеидных комплексов, осуществляющих транспорт липидов в плазме крови и интерстициальной жидкости. Липопротеиды отличаются друг от друга по физико-химическим свойствам и по апобелкам (аполипопротеидам), входящим в состав липопротеидных частиц. Именно апобелки определяют судьбу липопротеидной частицы – появление и циркуляцию в кровотоке, деградацию и элиминирование [80].
Существующее разнообразие апобелков и липопротеидов обусловлено сложностью липидного обмена в организме человека, который должен обеспечить органы и ткани достаточным количеством различных жиров – фосфолипидов, триглицеридов и холестерина. Существует два источника поступления липидов в кровь, поэтому все жиры, которые циркулируют в составе липопротеидов, можно разделить на экзогенные липиды, поступающие с пищей, и эндогенные, синтезирующиеся главным образом в печени.
Клеточный липоидоз является начальной стадией атерогенеза. Липоидоз заключается в накоплении внутриклеточных липидов, главным образом эфиров холестерина, в клетках интимального слоя крупных артерий. С точки зрения нормального метаболизма липопротеидов клеточный липоидоз в отсутствие генетически обусловленной патологии липидного обмена невозможен, поскольку все процессы метаболизма липидов и липопротеидов в организме уравновешены и подвержены строгой регуляции с использованием механизма обратной связи. При этом реальные причины развития клеточного липоидоза и сопряженных с ним атеросклеротических процессов необходимо искать в широко распространенных дефектах липидного обмена. Клеточно-морфологическая характеристика атеросклеротических поражений и описание путей метаболизма липопротеидов указывают на то, что механизмы развития клеточного липоидоза следует рассматривать именно на этапе липидного метаболизма в субэндотелиальных клетках артерий эластического и мышечно-эластического типа. В норме эфиры холестерина поступают в клетки с липопротеидными частицами, способными проникать в интиму артерий через эндотелий сосудов и базальную мембрану и взаимодействовать со специфическими рецепторами на поверхности клеток. Избыток холестерина подвергается реэтерификации и удаляется из клетки с помощью ЛПВП, осуществляющих обратный транспорт холестерина в печень. Активность внутриклеточных ферментов, осуществляющих гидролиз и ресинтез эфиров холестерина, строго сбалансирована по механизму обратной связи и регулируется соотношением холестерина и фосфолипидов в цитоплазматической мембране.
Теоретически имеется четыре основных варианта дисбаланса липидного обмена на уровне клетки, которые, в отсутствие явных генетических аномалий, могут привести к накоплению избыточных количеств холестерина. Первый – это нарушение обратного транспорта холестерина. Данный механизм еще не вполне изучен, поскольку тонкие процессы акцепции холестерина до сих пор остаются неясными. Тем не менее, низкое содержание ЛПВП в плазме крови прочно ассоциируется с повышенным риском развития атеросклероза, в особенности, его клинических проявлений [23,45]. Соответственно, любое терапевтическое воздействие, результатом которого является нормализация уровня ЛПВП в крови и/или повышение их акцептирующей способности, следует рассматривать как антиатеросклеротическое [15,25,73], несмотря на недостаток знаний о механизмах обратного транспорта холестерина.
Второй вариант – нарушение внутриклеточного метаболизма холестерина, что может быть связано с патологией внутриклеточных ферментов. Так, при нарушении баланса процессов гидролиза и реэтерификации холестерина нарушается его выведение и в клетке могут накапливаться эфиры холестерина [33].
Третий механизм, проявляющийся в нарушении захвата ЛПНП клеткой, обусловлен врожденной или приобретенной патологией на уровне клеточных апо-В-рецепторов. При недостаточной эффективности рецептор-опосредованного пути поступления холестерина в клетку активизируются обходные пути захвата ЛПНП. Так, включается нерегулируемый путь захвата липопротеидов через скэвенждер-рецептороы, имеющие высокую степень сродства к отрицательно заряженным белкам [38, 124]. Вне зависимости от функционального состояния апо-В-рецепторов, скэвенждер-рецепторы способны взаимодействовать с модифицированными ЛПНП. Интернализованные через скэвенджер-рецептор липопротеиды подвергаются частичному протеолизу в лизосомах первого порядка, и полной деградации частицы не происходит. Это ведет к массивному накоплению эфиров холестерина, что в условиях клеточной культуры выражается в формировании пенистых клеток, характерных для атеросклеротических поражений [126, 17].
Четвертый и наиболее вероятный механизм развития клеточного липоидоза, способный объяснить глобальную распространенность атеросклероза, связан с существованием модифицированных ЛПНП. Эта патология определяется существенным изменением физико-химических свойств самих липопротеидов низкой плотности. В крови людей существует подфракция ЛПНП, способная вызывать накопление липидов и, в первую очередь, эфиров холестерина в субэндотелиальных клетках непораженной интимы аорты человека.
Механизмы накопления внутриклеточного холестерина
Внутриклеточное накопление липидов в стенке сосуда, ведущее к формированию пенистых клеток, является ключевым моментом в патогенезе атеросклероза. Результаты большинства исследований сводятся к тому, что инкубация нативных ЛПНП с различными типами клеток не приводит к внутриклеточному накоплению липидов [29,51,52].
Нативные ЛПНП попадают в клетку через специфические ЛПНП-рецепторы, которые обладают механизмом отрицательной обратной связи [48]. Это дает возможность клетке регулировать внутриклеточное содержание холестерина. В то же время, агрегаты модифицированных ЛПНП вызывают накопление липидов в различных типах клеток.
Влияние различных модификаций, стимулирующих агригацию ЛПНП, на накопление липидов в культуре клеток достаточно хорошо изучено. Например, было выдвинуто предположение, что ЛПНП могут быть гликозилированы in vivo (это особенно вероятно при заболевании диабетом). Были получены гликозилированные ЛПНП [77], которые вызывали накопление липидов в клетках в 3 раза большее, чем нативные ЛПНП. Показано, что обработка липопротеидов различными ферментами, такими как липоксигеназа, миелопероксидаза, фосфолипаза А2 и С, сфингомиелиназа [131,34,82,53],, также вызывает увеличение их атерогенности.
Причины внутриклеточного накопления липидов, по-видимому, заключаются в особенностях взаимодействия модифицированных липопротеидов с клетками. Так, Brownи Goldsteinпоказали, используя культуру клеток мышиных перитонеальных макрофагов, что ацетилированные ЛПНП попадают в клетку не через апоВ, Е-, а через скэвенджер-рецепторы, неконтролируемые по принципу обратной связи, что приводит к чрезмерному неконтролируемому накоплению липидов в клетках [49]. Однако in vivo не существует предпосылок для ацетилирования ЛПНП. Тем не менее, Brownи Goldsteinсчитали, что существуют другие, еще не выявленные модификации ЛПНП, которые захватываются скэвенджер-рецептором к ацетилированным ЛПНП [49]. Позже было обнаружено, что после инкубации с эндотелиальными клетками ЛПНП приобретают способность вызывать накопление липидов в макрофагах, при этом захват клетками осуществлялся именно через скэвенджер-рецепторы к ацетилированным ЛПНП. Окисленные, склонные к агрегации ЛПНП также захватываются человеческими моноцитами-макрофагами при помощи скэвенджер-рецепторов [21]. Дальнейшие исследования показали гетерогенность семейства скэвенджер-рецепторов: окисленные, агрегированные ЛПНП преимущественно взаимодействуют с скэвенджер рецептором А [SRA I, SRA II], модифицированные липопротеиды, сохранившие устойчивость к агрегации, захватываются при помощи CD36 и скэвенджер рецепторов В [22,41].
Существуют и другие пути поступления в клетку различным образом модифицированных ЛПНП. Так, было показано, что липопротеиды, обработанные малоновым диальдегидом (МДА), также являются атерогенными, т.е. способными вызывать накопление внутриклеточных липидов [44]. Причем скорость захвата и деградации клетками МДА-модифицированных ЛПНП не изменялась при добавлении ацетилированных или нативных липопротеидов. Это значит, что они проникают в клетку не через апоВ, Е- или скэвенджер рецепторы.
При изучении захвата ЛПНП, модифицированных гипохлоритом, обнаружено, что окисленные липопротеиды вызывают внутриклеточное накопление липидов, частично проникая в клетку путем фагоцитоза, частично через CD36 и SR-BI рецепторы.
Вортексирование (интенсивное встряхивание) может служить моделью поведения липопротеидов в местах ветвления сосудов, где возникает высокое турбодинамическое напряжение. ЛПНП после воздействия вортексом также вызывают накопление липидов в клетках [66]. В процессе вортексирования образуются частицы более крупные, чем нативные липопротеиды, которые захватываются клетками путем фагоцитоза.
Предположение о значимости фагоцитоза в процессе захвата ассоциатов ЛНП было подтверждено впоследствии [18]. Было показано, что микросферы латекса и цитохалазин В значительно ингибировали захват меченых 125I ассоциатов модифицированных ЛПНП в культуре клеток интимы аорты человека. Кроме того, была показана тесная корреляция между степенью ассоциации и размером ассоциатов модифицированных ЛПНП и накоплением липидов в клетках [18].
Еще одним возможным путем поступления в клетку агрегатов ЛПНП является так называемый ЛПНП-рецептор родственный белок (LRP рецептор). Было показано, что этот рецептор участвует в захвате гладкомышечными клетками коронарных артерий человека агрегатов ЛПНП и липопротеидов, модифицированных версиканом [75].
Таким образом, вне зависимости от типа модификации и механизма взаимодействия с клетками, все известные модификации ЛПНП, стимулирующие агрегацию липопротеидов, индуцировали внутриклеточное накопление липидов.
В отечественных и зарубежных исследованиях, направленных на изучение внутриклеточного накопления холестерина, практически не исследовалась способность клеток накапливать холестерин в зависимости от половой принадлежности донора (программирующий эффект гормонов). Следует отметить, что регуляторному эффекту половых гормонов в настоящее время уделяется большее внимание. Так, в работах Stivensonс соавторами и Taskinenс соавторами было продемонстрировано влияние эстрогена на показатели липидного профиля, а также его способность тормозить окисление липидов и пролиферацию гладкомышечных клеток [115,119]. Также уделяется внимание рецепторам половых гормонов, так как все эффекты половых гормонов на сосуды опосредуются через их рецепторы [6,30,58,87,99]. Поскольку внутриклеточное накопление холестерина является ключевым механизмом развития атеросклеротических поражений, то необходимо выяснить, существует ли влияние половых гормонов на этот механизм. Одним из ключевых механизмов накопления холестерина в клетках является фагоцитоз. Хорошо изучена значимость этого процесса в атерогенезе [18,75], но влияние половых гормонов на фагоцитарную активность клеток не изучалось.
Клиническая и медицинская наука принимает активное участие в изучении половых различий в атеросклеротических процессах, влияющих на риск развития сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний. Но при этом очень малое количество работ посвящено непосредственному сравнению течения заболевания у мужчин и женщин. Так, данные о прогрессировании атеросклеротического процесса в сосудистой стенке у мужчин и женщин можно оценить, только используя данные о группах плацебо в клинических исследованиях, направленных на изучение регрессии атеросклероза под действием липидоснижающих препаратов.
ТИМ - важнейший показатель оценки атеросклеротического поражения сосудистой стенки. В ряде работ были продемонстрированы различия в этом показателе у мужчин и женщин. Но малоизученными остаются возрастные нормы показателя ТИМ у мужчин и женщин, и скорость прогрессирования этого показателя в зависимости от возраста и пола. В ряде европейских стран проводятся работы по формированию национальной шкалы риска развития сердечнососудистых заболеваний, в состав которой входит и показатель ТИМ.
Учитывая, что каждая популяция отличается друг от друга по риску развития сердечно-сосудистых заболеваний, а Россия стоит на одном из первых мест в мире по сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, необходимо провести исследование по оценке показателя ТИМ, определить возрастные нормы у мужчин и женщин для лучшей оценки прогностических рисков развития сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний, а также для своевременной профилактики этих заболеваний.
На сегодняшний день одна из основных задач медицинской науки и здравоохранения - это предотвращение последствий цереброваскулярных нарушений. Из этого вытекает необходимость выявлять на ранних стадиях минимальные изменения, в том числе диагностировать минимальную неврологическую симптоматику нарушения мозгового кровообращения для предотвращения инсультов.
Анализ данных, почерпнутых из литературы, не позволил обнаружить работы, посвященные выявлению минимальной неврологической симптоматики у пациентов с хронической недостаточностью мозгового кровообращения. Это обстоятельство определило необходимость проведения подобного исследования.
Литература:
1. Андреева Е.Р., Михайлова И.А., Пугач И.М., Орехов А.Н. Клеточный состав атеросклеротических поражений аорты человека. // Ангиол. и сосуд. хир.-1999.-Т.5 (прил.). - С.6-26.
2. Андреева Е.Р., Тертов В.В., Мухин Д.Н., Орехов А.Н. Клеточный состав и биохимические особенности аорты человека. // Бюлл. ВКНЦ АМН СССР.-1985.-Т.8.-С.63-71.
3. Андреева Е.Р., Тертов В.В., Орехов А.Н. Усиление пролиферативной активности клеток интимы аорты человека при накоплении внутриклеточного холестерина. // Цитология.-1989.-Т.31.-С.1092-1094.
4. Аничков Н.Н. Частная патологическая анатомия. М.-Л., Медгиз, 1947. Geer J.C., Haust M.D. Smooth muscle cells in atherosclerosis. Basel, Karger, 1972
5. Орехов А.Н., Андреева Е.Р. Клеточные механизмы атеросклероза: роль субэндотелиальных клеток интимы. // Ангиол. и сосуд. хир.-1999.-Т.5 (прил.).-С.96-136.
6. Смирнов А.Н. Гормональные механизмы половой дифференцировки печени: современные представления и проблемы. // Онтогенез.- 2009.-том 40, № 5,с. 334-354.
7. Хавкин Т.Н. О развитии атеросклеротических изменений аорты человека. // Арх. патол.-1950.-Т.12.-С.23-33.
8. AndreevaE. R., OrekhovA.N., SmirnovV.N. (Андреева Е.Р., Орехов А.Н., Смирнов В.Н.). Quantitative estimation of lipid-laden cells in atherosclerotic lesions of the human aorta. // Acta Anat. (Basel).-1991.-V.141.-№4.-P.316-323.
9. Krushinsky A.V., Orekhov A.N., Smirnov V.N. (Крушинский А.В., Орехов А.Н., Смирнов В.Н.). Stellate cells in the intima of human aorta. Application of alkaline dissociation method in the analysis of the vessel wall cellular content. // Acta Anat. (Basel).-1983.-V.117.-№3.-P.266-269.
10. Orekhov A.N., Andreeva E.R., Krushinsky A.V., Novikov I.D., Tertov V.V., Nestaiko G.V., Khashimov Kh.A., Repin V.S., Smirnov V.N. (Орехов А.Н., Андреева Е.Р., Крушинский А.В., Новиков И.Д., Тертов В.В., Нестайко Г.В., Хашимов Х.А., Репин В.С., Смирнов В.Н.). Intimal cells and atherosclerosis. Relationship between the number of intimal cells and major manifestations of atherosclerosis in the human aorta. // Am. J. Pathol.-1986.-V.125.-№2.-P.402-415.
11. Orekhov A.N., Andreeva E.R., Krushinsky A.V., Smirnov V.N. (Орехов А.Н., Андреева Е.Р., Крушинский А.В., Смирнов В.Н.). Primary cultures of enzyme-isolated cells from normal and atherosclerotic human aorta. // Med. Biol.-1984.-V.62.-№4.-P.255-259.
12. Orekhov A.N., Andreeva E.R., Mikhailova I.A., Gordon D. (Орехов А.Н., Андреева Е.Р., Михайлова И.А., Гордон Д.). Cell proliferation in normal and atherosclerotic human aorta: proliferative splash in lipid-rich lesions. // Atherosclerosis.-1998.-V.139.-№1.-P.41-48.
13. Orekhov A.N., Andreeva E.R., Tertov V.V. (Орехов А.Н., Андреева Е.Р., Тертов В.В.). The distribution of cells and chemical components in the intima of human aorta. // Soc. Med. Rev. A Cardiol.-1987.-V.1.-P.75-100.
14. Orekhov A.N., Karpova I.I., Tertov V.V., Rudchenko S.A., Andreeva E.R., Krushinsky A.V., Smirnov V.N. (Орехов А.Н., Карпова И.И., Тертов В.В., Рудченко С.А., Андреева Е.Р., Крушинский А.В., Смирнов В.Н.). Cellular composition of atherosclerotic and uninvolved human aortic subendothelial intima. Light-microscopic study of dissociated aortic cells. // Am. J. Pathol.-1984.-V.115.-№1.-P.17-24.
15. Orekhov A.N., Misharin A.Y., Tertov V.V., Khashimov Kh.A., Pokrovsky S.N., Repin V.S., Smirnov V.N. (Орехов А.Н., Мишарин А.Ю., Тертов В.В., Хашимов Х.А., Покровский С.Н., Репин В.С., Смирнов В.Н.). Artificial HDL as an anti-atherosclerotic drug. // Lancet.-1984.-V.2.-№8412.-P.1149-1150.
16. Shekhonin BV., Domogatskii SP., Muzykantov VR., Idelson GL., Rukosuev VS. (Шехонин Б.В., Домогатский С.П., Музыкантов В.Р., Идельсон Г.Л., Рукосуев В.С.). Distribution of type I, III, IV and V collagen in normal and atherosclerotic human arterial wall: immunomorphological characteristics. // Coll. Relat. Res.-1985.-V.5.-P.355-368.
17. Tertov V.V., Orekhov A.N. (Тертов В.В., Орехов А.Н.). Metabolism of native and naturally occurring multiple modified low density lipoprotein in smooth muscle cells of human aortic intima. // Exp. Mol. Pathol.-1997.-V.64.-№3.-P.127-145.
18. Tertov VV, Sobenin IA, Gabbasov ZA, Popov EG, Jakkola O, Solakivi T, Nikkari T, Smirnov VN, Orekhov AN. Multiple-modified desialylated low-density lipoproteins that cause intracellular lipid accumulation. Isolation, fractionation and characterization. Laboratory Investigations. –1992. –V. 67. –P. 665-675.
19. Adams MR, Register TC, Golden DL, Wagner JD, Williams JK. Medroxyprogesterone acetate antagonizes inhibitory effects of conjugated equine estrogens on coronary artery atherosclerosis. // Arterioscler. Thromb.Vasc. Biol.-1997.-V.17.-P.217–221.
20. American Heart Association. Heart disease and stroke statistics - 2003 Update. Dallas, American Heart Association, 2002.
21. Asmis R and Jelk J, Large variations in human foam cell formation in individuals: a fully autologous in vitro assay based on the quantitative analysis of cellular neutral lipids. // Atherosclerosis. -2000. –V. 148. - P. 243-253.
22. Asmis R, Begley JG, Jelk J, and Everson WV, Lipoprotein aggregation protects human monocyte-derived macrophages from OxLDL-induced cytotoxicity. // J.Lipid Res. -2005. –V. 46. - P. 1124-1132.
23. Assmann G., Schulte H., Cullen P. New and classical risk factors - the Muenster heart study (PROCAM). // Eur. J. Med. Res.-1997.-V.2.-№6.-P.237-242.
24. Barrett-Connor E, Grady D. Hormone replacement therapy, heart disease, and other considerations. // Annu. Rev. Public Health.-1998.-V. 19.-P.55–72.
25. Barter P.J., Brewer H.B., Jr., Chapman M.J., Hennekens C.H., Rader D.J., Tall A.R. Cholesteryl ester transfer protein: a novel target for raising HDL and inhibiting atherosclerosis. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.-2003.-V.23.-№2.-P.160-167.
26. Berenson GS, Srinivasan SR, Bao W. Association between multiple cardiovascular risk factors and atherosclerosis in children and young adults. // N. Engl. J. Med.-1998.-V.338.-P.1650-1656.
27. Böhma B, Hartmannb K, Buckb M, Oberhofferac R. Sex differences of carotid intima-media thickness in healthy children and adolescents. // Atherosclerosis – 2009.-V. 206(2).-P.458-463.
28. Bots ML, Hoes AW, Koudstaal PJ, Hofman A, Grobbee DE Common carotid intima-media thickness and risk of stroke and myocardial infarction: the Rotterdam study. // Circulation- 1997.-V. 96(5).-P.1432-1437.
29. Brown MS, Goldstein JL. Lipoprotein metabolism in the macrophage: implications for cholesterol deposition in atherosclerosis. // Annu. Rev. Biochem. -1983. –V. 52. - P. 223-261.
30. Carroll JS, Brown M. Estrogen receptor target gene: an evolving concept. // Mol. Endocrinol.-2006.-V.20.-P.1707–1714.
31. Chambless L.E., Heiss G., Folsom A.R., Rosamond W., Szklo M., Sharrett A.R., Clegg L.X. Association of coronary heart disease incidence with carotid arterial wall thickness and major risk factors: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study, 1987–1993.// Am. J. Epidemiol.-1997.-V.146.-P.483– 494.
32. Chambless LE, Folsom AR, Cleqq LX, Sharrett AR, Shahar E, Nieto FJ, Rosamon WD, Evans G. Carotid wall thickness is predictive of incident clinical stroke: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. // Am. J. Epidemiol. – 2000.-V. 151(5).-P.478-487.
33. Chang T.Y., Chang C.C.Y., Cadigan K.M. The structure of acyl coenzyme A-cholesterol acyltransferase and its potential relevance to atherosclerosis. // Trends Cardiovasc. Med.-1994.-V.4.-№5.-P.223-230.
34. Chao FF, Blanchette-Mackie EJ, Chen YJ, Dickens BF, Berlin E, Amende LM, Skarlatos SI, Gamble W, Resau JH, Mergner WT, et al. Characterization of two unique cholesterol-rich lipid particles isolated from human atherosclerotic lesions. // Am. J. Pathol. -1990. -V. 136. - P. 169-179.
35. Chung P.W., Park K.Y., Moon H.S., Kim Y.B., Youn Y.C., Byun J.S., Kwon O.S. Intracranial Internal Carotid Artery Calcification: A Representative for Cerebral Artery Calcification and Association with White Matter Hyperintensities. // Cerebrovascular Diseases-2010.-V.30.-P.65-71.
36. Crouse JR, III, Raichlen JS, Riley WA, et al. METEOR Study Group. Effect of Rosuvastatin on progression of carotid intima-media thickness in low-risk individuals with subclinical atherosclerosis: the METEOR trial. // JAMA- 2007.-V.297.-P.1344–1353.
37. D’Agostino R.B., Burke G., O’Leary D., Rewers M., Selby J., Savage P.J., Saad M.F., Bergman R.N., Howard G., Wagenknecht L., Haffner S.M. Ethnic differences in carotid wall thickness: the Insulin Resistance Atherosclerosis Study. // Stroke -1996.-V.27.-P.1744 –1749.
38. De Rijke Y.B., Biessen E.A.L., Vogelezang C.J.M., van Berkel T.J.C. Binding characteristics of scavenger receptors on liver endothelial and Kupffer cells for modified low-density lipoproteins. // Biochem. J.-1994.-V.304.-P.69-73.
39. Deshpande R, Khalili H, Pergolizzi RG, Michael SD, Chang MD. Estradiol down-regulates LPS-induced cytokine production and NFkB activation in murine macrophages. // Am. J. Reprod. Immunol.-1997.-V. 38(1).-P.46-54.
40. Dubey RK, Gillespie DG, Imthurn B, Rosselli M, Jackson EK, and Keller PJ. Phytoestrogens inhibit growth and MAP kinase activity in human aortic smooth muscle cells. // Hypertension.-1999.-V.33.-P.177–182.
41. Endemann G, Stanton LW, Madden KS, Bryant CM, White RT, and Protter AA, CD36 is a receptor for oxidized low density lipoprotein //. J.Biol.Chem. -1993. – V. 268. – P. 11811-11816.
42. Eva Stensland-Bugge *, Kaare H. Bønaa. Oddmund Joakimsen Age and sex differences in the relationship between inherited and lifestyle risk factors and subclinical carotid atherosclerosis: the Tromsø study. // Atherosclerosis.- 2001.-V.-154.-P.437–448.
43. Fluiter K., Van Der Westhuijzen D.R., Van Berkel T.J. In vivo regulation of scavenger receptor BI and the selective uptake of high density lipoprotein cholesteryl esters in rat liver parenchymal and Kupffer cells. // J. Biol. Chem.-1998.-V.273.-P.8434–8438.
44. Fogelman AM, Shechter I, Seager J, Hokom M, Child JS and Edwards PA. Malondialdehyde Alteration of Low Density Lipoproteins Leads to Cholesteryl Ester Accumulation in Human Monocyte-Macrophages. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1980. – V. 77. – P. 2214 - 2218.
45. Fujioka Y., Taniguchi T., Ishikawa Y., Yokoyama M. Significance of acidic sugar chains of apolipoprotein B-100 in cellular metabolism of low-density lipoproteins. // J. Lab. Clin. Med.-2000.-V.136.-№5.-P.355-362.
function in macrophage activation and cholesterol homeostasis. // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. - 2002. - V.81. - P. 203–216.
46. Geer JC, Haust MD. Smooth muscle cells in atherosclerosis. Basel, Karger, 1972
47. Geroulakos GO, Gorman DJ, Kalodiki E, Sheridan DJ, NicolaidesAN. The carotid intima-media thickness as a marker of the presence ofsevere symptomatic coronary artery disease. // Eur. Heart J.- 1994.-V.15.-P.781–785.
48. Goldstein JL and Brown MS. The low-density lipoprotein pathway and its relation to atherosclerosis. // Annu Rev Biochem. -1977. – V. 46. – P. 897–930.
49. Goldstein JL, Ho YK, Basu SK, and Brown MS. Binding site on macrophages that mediates uptake and degradation of acetylated low density lipoprotein, producing massive cholesterol deposition. // Proc Natl Acad Sci USA -1979. – V. 76. – P. 333–337.
50. Guo Z, Benten WP, Krücken J, Wunderlich F. Nongenomic testosterone calcium signaling. Genotropic actions in androgen receptor-free macrophages. // J. Biol. Chem.-2002.-V.277(33).-P. 2960-7.
51. Haberland ME, Fogelman AM. The role of altered lipoproteins in the pathogenesis of atherosclerosis. // Amer. Heart J. -1987. – V. 259. – P. 11305-11311.
52. Haberland ME, Fong D, Chen L. Maalondialdehyde-altered protein in atheroma of Watanabe heritable hyperlipidemic rabbits. // Science. -1988. – V. 241. – P. 215-218.
53. Hakala, J. K., K. Oorni, K., M. Ala-Korpela, and P. T. Kovanen..Lipolytic modification of LDL by phopholipase A2 induces particleggregation in the absence and function in the presence of heparin.// Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. -1999. – V. 19. – P. 1276 –1283
54. Hara A, Radin NS. Lipid extraction of tissues with a low-toxicity solvent. // Anal. Biochem.-1978.-V.90.-№1.-P.420-426.
55. Harman SM. Testosterone in older men after the Institute of Medicine Report: where do we go from here? // Climacteric.-2005.-V.8(2).-P.124-35.
56. Heiss G, Sharett AR, Barnes R, Chambles LE, Szklo M, Alzola C, and the ARIC Investigators. Carotid atherosclerosis measured by B-mode ultrasound in populations: association with cardiovascular risk factors in the ARIC study. // Am. J. Epidemiol.-1991.-V.134.-P.250–256.
57. Held C, Hjemdahl P, Eriksson SV, Bjorkander I, Forslund L, Rehnquist N. Prognostic implications of intima-media thickness and plaques in the carotid and femoral arteries in patients with stable angina pectoris. // Eur. Heart J.- 2001.-V.22.-P.11–14.
58. Higashiura K, Mathur RS, and Halushka PV. Gender-related differences in androgen regulation of thromboxane A2 receptors in rat aortic smooth-muscle cells. // J. Cardiovasc. Pharmacol.-1997.-V.29.-P.311–315.
59. Hofman A, Grobbee DE, de Jong PTVM, van den Ouweland FA. Determinants of disease and disability in the elderly: the Rotterdam Elderly Study. // Eur. J. Epidemiol.-1991.-V.7.-P.403-22.
60. Howard G., Sharrett A., Heiss G., Evans G.W., Chambless L.E., Riley W.A., Burke G.L. Carotid artery intimal-medial thickness distribution in general populations as evaluated by B-mode ultrasound. // Stroke – 1993.-V. 24.-P.1297–1304.
61. Hsieh, Y.C, Frink, M., Thobe, B.M. 17Beta-estradiol downregulates Kupffer cell TLR4-dependent p38 MAPK pathway and normalizes inflammatory cytokine production following trauma-hemorrhage. // Mol. Immunol.-2007. - V. 44 - P. 2165–2172.
62. Hulley S, Grady D, Bush T, et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. // JAMA.-1998.-V. 280.-P.605– 613.
63. Ishizu T, Ishimitsu T, Yanagi H. Effect of age on carotid arterial intima-media thickness in childhood. // Heart Vessels.-2004.-V.19(4).-P.189-95.
64. Julia M. Orshal and Raouf A. Khalill. Gender, sex hormones, and vascular tone. // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol.-2004.-V.286.-P.R233–R249.
65. Kablak-Ziembicka A, Przewlocki T, Tracz W, Pieniazek P, Musialek P and Sokolowski A. Gender Differences in Carotid Intima-Media Thickness in Patients With Suspected Coronary Artery Disease. // Am. J. Cardiol.-2005.-V.96.-P.1217–1222.
66. Khoo JC, Miller E, McLoughlin P and Steinberg В. Prevention of low-density lipoprotein aggregation by high density lipoprotein or apolipoprotein A-I. // J. Lipid Res. -1990. – V. 31. – P. 645-652.
67. Kiyoshi M. Gender-Related Association of Serum Uric Acid and Left Ventricular Hypertrophy in Hypertension. // Circulation Journal -2006.-V.70.-P. 885-888.
68. Kramer PR, Wray S. 17-Beta-estradiol regulates expression of genes that
function in macrophage activation and cholesterol homeostasis. // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. - 2002. - V.81. - P. 203–216.
69. Labiche LA, Chan W, Saldin KR, Morgenstern LB. Sex and acute stroke presentation. // Ann. Emerg. Med.-2002.-V.40.-P.453–460.
70. Lakoski S.G., Greenland P., Wong N.D., Schreiner P.J., Herrington D.M., Kronmal R.A., Liu K., Blumenthal R.S. Coronary Artery Calcium Scores and Risk for Cardiovascular Events in Women Classified as “Low Risk” Based on Framingham Risk Score. // Arch. Intern. Med.-2007.-V.167.-P.2437-2442.
71. Langer C, Gansz B, Goepfert C, Engel T, Uehara Y, von Dehn G, Jansen H, Assmann G, von Eckardstein A. Testosterone up-regulates scavenger receptor BI and stimulates cholesterol efflux from macrophages. // Biochemical and Biophysical Research Communications.-2002.-V.296.-P.1051–1057.
72. Lassila HC, Sutton-Tyrrell K, Matthews KA, Wolfson SK, Kuller HL. Prevalence and determinants of carotid atherosclerosis in healthy postmenopausal women. // Stroke.-1997.-V.28.-P.513–517.
73. Le Goff W., Guerin M., Chapman M.J. Pharmacological modulation of cholesteryl ester transfer protein, a new therapeutic target in atherogenic dyslipidemia. // Pharmacol. Ther.-2004.-V.101.-№1.-P.17-38.
74. Leslee J. S., Bairey Merz, C. N., Pepine C. J. at. Insights from the NHLBI Sponsored Women’s Ischemia Syndrome Evaluation (WISE) Study. // J. Am. Coll. Cardiol.- 2006.-V.47;S4-S20.
75. Llorente-Cortes V, Martinez-Gonzalez J, and Badimon L, LDL receptor-related protein mediates uptake of aggregated LDL in human vascular smooth muscle cells. // Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol. -2000. –V. 20. –P. 1572-1579.
76. Lloyd-Jones D.M., Wilson P.W., Larson M.G., Beiser A., Leip E.P., D'Agostino R.B., Levy D. Framingham risk score and prediction of lifetime risk for coronary heart disease. // Am. J. Cardiol.-2004.-V.94.-№1.-P.20-24.
77. Lopes-Virella MF, Klein RL, Lyons TJ, Stevenson HC and Witztum JL. Glycosylation of low-density lipoprotein enhances cholesteryl ester synthesis in human monocyte-derived macrophages. // Diabetes. –1988. -V.37. –P.550-555
78. Lopez D, Sanchez MD, Shea-Eaton W, McLean MP. Estrogen activates the high-density lipoprotein receptor gene via binding to estrogen response elements and interaction with sterol regulatory element binding protein-1A. // Endocrinology.-2002.-V.143(6).-P.2155-68.
79. Lowry OH, Rosebrough NJ, Farr AL, Randall BJ. Protein measurement with the Folin phenol reagent. // J. Biol. Chem.-1951.-V.193.-P.265-275.
80. Mahley R.W., Innerarity T.L., Rall S.C., Weisgraber K.H. Plasma lipoproteins: apolipoprotein strucrure and function. // J Lipid Res.-1984.-V.25.-P.1277-1294.
81. Malkin, CJ, Pugh PJ, Jones RD, Jones TH, Channer KS. Testosterone as a protective factor against atherosclerosis--immunomodulation and influence upon plaque development and stability. // J. Endocrinol.-2003.-V.178(3).-P.373-80.
82. Maor, I., and M. Aviram. Macrophage released proteoglycans areinvolved in cell-mediated aggregation of LDL. // Atherosclerosis. –1999. –V.42. –P.57–66
83. McCrohon JA, Death AK, Nakhla S, Jessup W, Handelsman DJ, Stanley KK, Celermajer DS. Androgen receptor expression is greater in macrophages from male than from female donors. A sex difference with implications for atherogenesis. // Circulation.-2000.-V.101(3).-P.224-6.
84. McCrohon JA, Nakhla S, Jessup W, Stanley KK, Celermajer DS. Estrogen and progesterone reduce lipid accumulation in human monocyte-derived macrophages: a sex-specific effect. // Circulation.-1999.-V.100(23).-P.2319-25.
85. McCullagh K.G., Duance V.C., Bishop K.A. The distribution of collagen types I, III and V(AB) in normal and atherosclerotic human aorta. // J. Pathol.-1980.-V.130.-P.45-55.
86. McGill HC, Herderick EE, McMahan CA, Zieske AW, Malcolm GT, Tracy RE. Strong J.P. Atherosclerosis in youth. // Minerva Pediatr.-2002.-V.54.-№5.-P.437-447.
87. Mendelsohn ME. Genomic and nongenomic effects of estrogen in the vasculature. // Am. J. Cardiol.-2002.-V.90.-P.3F–6F.
88. Min J.K., Lin F.Y., Gidseg D.S., Weinsaft J.W, Berman D.S., Shaw L.J., Rozanski A., Callister T.Q. Determinants of Coronary Calcium Conversion among Patients with a Normal Coronary Calcium Scan: What is the "Warranty Period" for Remaining Normal?// J. Am. Coll. Cardiol.- 2010.-V.-55.-P.1110-1117.
89. Movat H.Z., More R.H., Haust M.D. The diffuse intimal thickening of the human aorta with aging. // Am. J. Pathol.-1958.-V.34.-P.1023-1031.
90. Niewada M, Kobayashi A, Sandercock PA, Kaminski B, Czlonkowska A. Influence of gender on baseline features and clinical outcomes among 17,370 patients with confirmed ischaemic stroke in the international stroke trial. // Neuroepidemiology.-2005.-V.24.-P.123–128.
91. O’Leary DH, Polak JF, Kronmal RA, et al. Distribution and correlatesof sonographically detected carotid artery disease in the Cardiovascular Health Study. // Stroke.-1992.-V.23.-P.1752-60.
92 O’Leary DH, Polak JF, Kronmal RA, et al. Thickening of the carotidwall: a marker for atherosclerosis in the elderly? // Stroke.-1996.-V.27.-P.224-31.
93. O’Leary DH, Polak JF, Wolfson SK Jr, et al. Use of sonography toevaluate carotid atherosclerosis in the elderly: the Cardiovascular HealthStudy. // Stroke.-1991.-V.22.-P.1155-63.
94. Odell PM, Anderson KM, Kannel WB. New models for predicting cardiovascular events. // J. Clin. Epidemiol.- 1994.-V. 47(6).-P.583-592.
95. Persson J., Formgren J., Israelsson B., Berglund G. Ultrasound-Determined Intima-Media Thickness and Atherosclerosis Direct and Indirect Validation. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.- 1994.-V.14.-P.261-264.
96. Picello, E., P. Pizzo, and F. Di Virgilio. Chelation of cytoplasmic Ca2+ increases plasma membrane permeability in murine macrophages. // J. Biol. Chem.-1990.-V.265(10).-P.5635-9.
97. Pignoli P., Tremoli E., Poli A., Oreste P., Paoletti R. Intimal plus medial thickness of the arterial wall: a direct measurement with ultrasound imaging. // Circulation – 1986.-V.74.-P.1399-1406.
98. Priest CA, Roberts JL. Estrogen and tamoxifen differentially regulate beta-endorphin and cFos expression and neuronal colocalization in the arcuate nucleus of the rat. // Neuroendocrinology.-2000.-V.72.-P.293–305.
99. Qiu Y, Yanase T, Hu H, Tanaka T, Nishi Y, Liu M, Sueishi K, Sawamura T, Nawata H. Dihydrotestosterone Suppresses Foam Cell Formation and Attenuates Atherosclerosis Development. // Endocrinology.- 2010.-V.151(7).-P.3307-3316.
100. Raggi P., Shaw L.J., Berman D.S., Callister T.Q. Gender-based differences in the prognostic value of coronary calcification. // J. Womens Health- 2004.-V.13.-P.273-83.
101. Ridker P.M., Buring J. E., Shih J., Matias M., Hennekens C. H. Prospective Study of C-Reactive Protein and the Risk of Future Cardiovascular Events Among Apparently Healthy Women. // Circulation.-1998.-V.98.-P.731-733
102. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, Genest J, Gotto AM Jr, Kastelein JJ, Koenig W, Libby P, Lorenzatti AJ, MacFadyen JG, Nordestgaard BG, Shepherd J, Willerson JT, Glynn RJ; JUPITER Study Group. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. // N. Engl. J. Med.- 2008.-V.359(21).-P.2195-207.
103. Ridker PM, Stampfer MJ, Rifai M. Novel risk factors for systematic atherosclerosis: A comparison of C-reactive protein, fibrinogen, homocysteine, lipoprotein(a), and standard cholesterol screening as predictors of peripheral arterial disease. JAMA -2001.-V. 285.-P.2481-2485.
104. Rosamond W, Flegal K, Friday G, Furie K, Go A, Greenlund K, Haase N, Ho M, Howard V, Kissela B, Kittner S, Lloyd-Jones D, McDermott M, Meigs J, Moy C, Nichol G, O’Donnell CJ, Roger V, Rumsfeld J, Sorlie P, Steinberger J, Thom T, Wasserthiel-Smoller S, Hong Y. Heart disease and stroke statistics – 2007 update: a report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. // Circulation 2007.-V.115.-P.e169–e171.
105. Rubanyi GM, Freay AD, Kauser K, Sukovich D, Burton G, Lubahn DB, Couse JF, Curtis SW, and Korach KS. Vascular estrogen receptors and endothelium-derived nitric oxide production in the mouse aorta. Gender difference and effect of estrogen receptor gene disruption. // J. Clin. Invest.-1997.-V.99.-P.2429–2437.
106. Salonen R, Nyyssonen K, Porkkala E, Rummukainen J, Belder R, Park JS, Salonen JT. Kuopio Atherosclerosis Prevention Study (KAPS). A population-based primary preventive trial of the effect of LDL lowering on atherosclerotic progression in carotid and femoral arteries. // Circulation.-1995.-V.92.-№7.-P.1758-1764.
107. Scariano JK, Emery-Cohen AJ, Pickett GG, Morgan M, Simons PC, Alba F. Estrogen Receptors Alpha (ESR1) and Beta (ESR2) Are Expressed in Circulating Human Lymphocytes. // Journal of Receptors and Signal Transduction.-2008.-V.28.-P.285–293.
108. Schonfelder M. Ortologie und patologie der Langhans-zellen der aortenintima des menschen. // Patol. Microbiol.-1969.-V.33.-P.129-145.
109. Srivastava RAK. Scavenger receptor class B type I expression in murine brain and regulation by estrogen and dietary cholesterol. // Journal of the Neurological Sciences.-2003.-V.210.-P.11–18.
110. St Clair RW. Effects of estrogens on macrophage foam cells: a potential target for the protective effects of estrogens on atherosclerosis. // Curr. Opin. Lipidol.-1997.-V.8(5).-P.281-6.
111. Stary HC, Chandler AB, Glagov S, Guyton JR, Insull W Jr, Rosenfeld ME, Schaffer SA, Schwartz CJ, Wagner WD, Wissler RW. A definition of initial, fatty streak, and intermediate lesions of atherosclerosis. A report from the Committee on Vascular Lesions of the Council on Arteriosclerosis, American Heart Association. // Circulation- 1994.-V.89(5).-P.2462-78.
112. Stein J.H., Korcarz C.E., Hurst R.T., Lonn E., Kendall C.B., Mohler E.R., Najjar S.S., Rembold C.M., Post W.S.; American Society of Echocardiography Carotid Intima-Media Thickness Task Force. Use of carotid ultrasound to identify subclinical vascular disease and evaluate cardiovascular disease risk: a consensus statement from the American Society of Echocardiography Carotid Intima-Media Thickness TaskForce. Endorsed by the Society for Vascular Medicine. // J. Am. Soc. Echocardiogr.- 2008.-V.21.-P.93–111.
113. Stein M, Keshav S, Harris N, Gordon S. Interleukin 4 potently enhances murine macrophage mannose receptor activity: a marker of alternative immunologic macrophage activation. // J. Exp. Med.-1992.-V.176.-P.287–92.
114. Stensland-Bugge E, Bonaa KH, Joakimsen O, Njolstad I. Sex differences in the relationship of risk factors to subclinical atherosclerosis measured 15 years later. The Tromso Study. // Stroke.-2000.-V.31.-P.574 –581.
115. Stevenson J. The metabolic and cardiovascular consequences of hormone replacement therapy. // Br. J. Clin. Pract.-1995.-V.49.-P.87–90.
116. Sulistiyani, St Clair RW. Effect of 17 beta-estradiol on metabolism of acetylated low-density lipoprotein by THP-1 macrophages in culture. // Arterioscler. Thromb.Vasc. Biol.-1997.-V.17(9).-P.1691-700.
117. Sun Y, Lin CH, Lu CJ, Yip PK, Chen RC. Carotid atherosclerosis, intima media thickness and risk factors—an analysis of 1781 asymptomatic subjects in Taiwan. // Atherosclerosis.-2002.-V.164.-P.89 –94.
118. Sutton-Tyrrell K, Lassila HC, Meilahn E, Bunker C, Matthews KA, Kuller LH. Carotid atherosclerosis in premenopausal and postmenopausal women and its association with risk factors measured after menopause. // Stroke.-1998.-V.29.-P.1116 –1121.
119. Taskinen MR, Puolakka J, Pyorala T, Luotola H, Bjaorn M, Kaarianen J et al. Hormone replacement therapy lowers plasma Lp(a) concentrations. Comparison of cyclic transdermal and continuous estrogen/progestin regimens. // Arterioscler. Thromb.Vasc. Biol.-1996.-V.16.-P.1215–21.
120. The Writing Group for the PEPI Trial. Effects of estrogen or estrogen/progestin regimens on heart disease risk factors in postmenopausal women. The Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial. // JAMA.-1995.-V. 273.-P.199 –208.
121. Tunstall-Pedoe H, Kuulasmaa K, Mahonen M, Tolonen H, Ruokokoski E, Amouyel P. Contribution of trends in survival and coronary event rates to changes in coronary heart disease mortality: 10-year results from 37 WHO MONICA project populations. Monitoring trends and determinants in cardiovascular disease. // Lancet- 1999/-V.353(9164).-P.1547-1557.
122. Tuzcu EM, Kapadia SR, Tutar E. High prevalence of coronary atherosclerosis in asymptomatic teenagers and young adults: evidence from intravascular ultrasound. // Circulation.-2001.-V.103.-P.2705-2710.
123. Urbina E.M., Srinivasan S.R., Tang R., Bond M.G., Kieltyka L., Berenson G.S. Impact of multiple coronary risk factors on the intima-media thickness of different segments of carotid artery in healthy young adults (the Bogalusa Heart Study). // Am. J. Cardiol.- 2002.-V. 90.-P.953–958.
124. Van Berkel T.J.C., Fluiter K., van Velzen A.G., Vogelezang C.J., Ziere G.J. LDL receptor-independent and -dependent uptake of lipoproteins. // Atherosclerosis.-1995.-V.118 Suppl.-P.S43-S50.
125. Villablanca A, Lubahn D, Shelby L, Lloyd K, Barthold S. Susceptibility to
early atherosclerosis in male mice is mediated by estrogen receptor alpha. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2004. – V. 24. - P. 1055-1061.
126. Weisgraber K.H., Innerarity T.L., Rall S.C., Jr., Mahley R.W. Receptor interactions controlling lipoprotein metabolism. // Can. J. Biochem. Cell Biol.-1985.-V.63.-№8.-P.898-905.
127. Whitsel EA, Boyko EJ, Matsumoto AM, Anawalt BD, Siscovick DS. Intramuscular testosterone esters and plasma lipids in hypogonadal men: a meta-analysis. // Am. J. Med.-2001.-V.111(4).-P.261-9.
128. Wingard DL, Suarez L, Barrett-Connor E. The sex-differential in mortality from all causes and ischemic heart disease. // Am. J. Epidemiol. – 1983.-V.117.-P.165-172.
129. Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. Risks and Benefits of Estrogen Plus Progestin in Healthy Postmenopausal Women. // JAMA.- 2002.-V. 288(3).-P.321-333.
130. Wu FC, von Eckardstein A. Androgens and coronary artery disease. // Endocr. Rev.-2003.-V.24(2).-P.183-217.
131. Xu, X. X., and I. Tablas. Sphingomyelinase enhances low densitylipoprotein uptake and ability to induce cholesterol ester accumulation in macrophages. // J. Biol. Chem. –1991. –V. 266. –P.24849 –24858