Сурнин СА, Собенин ИА, Карагодин ВП, Орехов АН.
Проблемы и перспективы современной науки 2011 3(1): 57-58
 

Вирусная гипотеза атеротромбогенеза, основанная на предположении об индуцирующей роли вирусов, имеет уже полувековую историю.
Наиболее убедительные данные исследований об инфекционной предпосылке воспалительных изменений при атеросклерозе, получены для вирусов семейства Herpesviridae: вирусов простого герпеса, цитомегаловируса и вируса Эпштейн-Барр [30,33,45,47]. Общей отличительной чертой этих видов вирусов является способность к длительной персистенции в организме человека в латентной форме или инфекционной форме с постоянным или периодическим выделением вирусов. В этом, в частности, находят проявление эволюционно приобретенные стратегии ускользания вирусов от иммунологического контроля [13]. Трансформация клеток, обусловленная герпетическими инфекциями, приводит к возникновению аутоиммунных реакций с развитием вирусиндуцированной иммуносупрессии [16].
В тоже время, несмотря на большое число наблюдений, необходимо признать, что данные, полученные в результате проведенных эпидемиологических исследований о связи атеросклероза и инфекции, вызываемой вирусами семейства Herpesviridae, не являются окончательными, так как не учитывают роль микст-инфекции, выраженной общей инфекционной нагрузкой [2,22,30,51]. 
В последние годы растет число публикаций, посвященных представителям различных семейств вирусов, приводящих к развитию острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) у человека и оказывающих влияние на течение атеросклеротического процесса. Следует заметить, что ОРВИ по уровню заболеваемости населения занимают первое место в мире среди инфекционных болезней человека, и ведущая роль в структуре ОРВИ, безусловно, принадлежит гриппу [11,15]. Многие из вирусов вызывающих ОРВИ, также как и Herpesviridae, обладают тропностью к эндотелиоцитам и гладкомышечным клеткам артериальных сосудов человека, что подтверждается обнаружением вирусов в биоптатах сосудов больных атеросклерозом (в то время, как на участках свободных от атеросклеротических бляшек, вирусного материала, как правило, не обнаруживается) [2,9,27]. Некоторые типы аденовирусов, гриппа, парагриппа, респираторно-синтициального вируса, реовирусов, риновирусов, на основании ряда экспериментальных данных, в результате репликации в эндотелиальных клетках человека, могут играть важную роль в патогенезе инициации повреждения сосудистой стенки [2,8,26,30]. 
В период сезонного подъема заболеваемости ОРВИ, происходит увеличение показателей суммарной («дополнительной») смертности, в первую очередь от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [22]. В проспективных исследованиях получены убедительные данные об увеличении риска осложнений ССЗ острого характера (инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения) в связи с ОРВИ [1,32,35,36,41,49]. Наблюдения показывают, что ОРВИ у лиц, не имевших клинически определенных факторов риска ССЗ, приводят к достоверному повышению риска инфаркта миокарда в период около двух недель [40,50]. Предполагается, что ОРВИ могут играть независимую роль в прогрессии ишемической болезни сердца. В обсервационных исследованиях, отмечено, что у больных имеющих стенты в коронарных артериях, увеличение уровней различных маркеров воспалительного процесса, обусловленное острыми инфекциями, способствует возникновению рестеноза тромботического характера в подгруппах с низким риском по известным факторам риска ССЗ [48]. Это может быть объяснено проагрегаторным состоянием, обусловленным повышенной реактивностью тромбоцитов, их активацией на фоне ОРВИ [36]. Инфицирование вирусами и развитие ОРВИ активизирует латентно протекающие герпетические, микоплазменные инфекции, вызывая прогрессирование течения атеросклеротического процесса, что подтверждено данными об увеличении титров антител у лиц с клиническими проявлениями прогрессирующего атеросклероза в период серологического исследования [1,4]. Результаты когортных исследований, подтверждают весенне-осеннюю сезонную зависимость вирусной активности и обострений атеросклеротического процесса (по российским данным – март, ноябрь) [3,24]. Подобная зависимость, даже при отсутствии лабораторного подтверждения, хорошо известна из клинической практики.
В настоящее время не предложено единого патогенетического обоснования гипотезы вирус-индуцированной инициации атерогенеза и обусловленной, этой группой патогенов, прогрессии атеросклеротического процесса [43,46]. Сложность гипотезы о проатеросклеротических последствиях прямого инфицирования клеток сосудистой стенки возникшего в период вирусемии и вызванные этим отдаленные изменения требуют дальнейшего изучения [29].
Эндотелиальная дисфункция и нарушение метаболизма и транспорта липидов являются основными событиями в патогенезе атеросклероза [12,21]. Признаки иммунного воспаления в атерогенезе не подвергаются сомнению и его инициация вирусными агентами, на основании имеющихся данных, выглядит достаточно убедительно [29,39]. 
Дисфункция эндотелия, является дебютом развития атеросклеротического процесса. ОРВИ вызывают кратковременную воспалительную ответную реакцию организма с последующим повреждением эндотелия. Количество перенесенных ОРВИ во времени и наличие дополнительных факторов риска ССЗ, могут иметь решающее значение для развития атеросклероза. Действительно, ранее проведенные исследования среди детей показали, что различные типы острых инфекций могут вызвать проатерогенные изменения структуры артериальной стенки [24,38]. Генетическая подоплека подобного патодинамического состояния  эндотелиоцитов может быть объяснена, в том числе, изменениями, сопровождающими репликацию вируса в инфицированных клетках на этапе вирусемии.
Внутриклеточная репликация вирусов может выраженно изменять функцию генов, кодирующих синтез ферментов метаболизма липидов в клетке. Способность ряда вирусов, вызывающих ОРВИ, блокировать в инфицированных клетках синтез нейтральной гидролазы, приводит к накоплению в микросомах клеток холестерололеата с возможностью образования в дальнейшем пенистых клеток. Кроме этого, в частности, аденовирусы способны индуцировать синтез гепатоцитами белков острой фазы (сывороточного амилоида А) с развитием нарушений рецепторного поглощения клетками липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и функции апоА-1 липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) [21]. При гриппозной инфекции активация перекисного окисления липидов способствует увеличению содержания в плазме модифицированных ЛПНП [39]. При этом вирусы (например, гриппа) способны проникать в клетки через рецепторы с высоким сродством к ЛПНП и могут конкурировать с ними за общие сайты на поверхности клеточных мембран [9,18].
Особое внимание в современных исследованиях патогенетической сущности атеросклероза уделяется цитокинам. Провоспалительный цитокиновый фон специфичен для атеросклеротического процесса [6]. Системные эффекты комбинации цитокинов, могут значительно отличаться от биологического эффекта, присущего для каждого из них в отдельности. Иными словами, цитокинам свойственна полифункциональность, многократное дублирование с перекрыванием эффектов [23]. 
Результатами большого числа исследований подтверждается высокая корреляция между повышением в сыворотке крови уровней фактора некроза опухолей-α (ФНО-α), интерлейкина-1β (ИЛ-1β), интерлейкина-6 (ИЛ-6), растворимой молекулы межклеточной адгезии-1 (sICAM) с выраженностью атеросклеротического поражения сосудов, дестабилизацией течения заболевания, клинической манифестацией ишемической болезни сердца [6]. Аутоиммунная составляющая повреждения сосудистой стенки при атеросклерозе, также, вероятно, реализуется через цитокиновую сеть. Сочетание генетической предрасположенности с неблагоприятным действием факторов внешней среды, включая суммарную патогенную нагрузку, может стимулировать выработку цитокинов Т-лимфоцитами и, благодаря этому, вызывать дифференцировку и пролиферацию В-лимфоцитов, приводя к продукции аутоантител. Некоторые из этих антител способны связываться с растворимыми антигенами, другие, непосредственно с тканевыми антигенами и комплементом, приводя, таким образом, к повреждению стенки сосуда [16]. Ряд исследований подтверждают факт появления аутоантител у пациентов с атеросклеротическим поражением сосудов и их участие в патогенезе ранних стадий атеросклероза. Например, аутоантитела против окисленных ЛПНП [31,40]. 
Рассмотрим некоторые экспериментальные данные, позволяющие выявить возможность влияния возбудителей ОРВИ на течение атеросклеротического процесса. 
Ряд вирусов, вызывающих ОРВИ у человека, обладают генами белков, гомологичных цитокиновым рецепторам или, возможно, самим цитокинам. Синтез в инфицированных клетках данных белков, в частности растворимых форм рецепторов к ИЛ-1β, ФНО-α и ИФ-γ, нарушают действие обусловленных цитокинами защитных иммунных механизмов. 
Индукция на эндотелиальных клетках экспрессии ICAM-1 резко возрастает в присутствии интерферона-γ (ИФ-γ), рассматриваемого как индикатор острого процесса при ОРВИ, обладающего синергическим эффектом с ФНО-α. Усиление воздействия этих цитокинов при участии макрофагов ведет к формированию гранулематозной реакции организма [18,19]. Повышенная экспрессия молекул адгезии и провоспалительных цитокинов приводит к избыточной эндотелий-зависимой вазодилатации. В результате динамического колебания цитокинового фона при ОРВИ может происходить активация клеток эндотелия сосудов, формируя новые предпосылки атеротромбогенеза [29]. Есть основания предполагать, что заболевания ОРВИ, в результате иммунного ответа организма, вносят дополнительный дисбаланс в сеть взаимодействующих цитокинов на фоне протекающей хронической вирусной инфекции (например, герпетической), который на определенном этапе может стать неконтролируемым, создавая дополнительную почву для прогрессии воспалительной реакции.
Интересные данные были получены при исследовании Toll-подобных рецепторов (ТПР) и их роли в атерогенезе [17,28,52]. TПР являются мощными генными модуляторами. В настоящее время обнаружены общераспознающие рецепторы (PRR), включая  TПР, в эндотелии сосудов. Следует отметить, что присутствие на оболочке вирусов структур, связывающихся с этими рецепторами, может существенно повлиять на характер иммунной реакции организма, специфически интегрируя, через активированные ТПР, все компоненты иммунной системы, вызывая воспалительный процесс. В роли лигандов TПР могут выступать гликопротеины оболочек ряда вирусов вызывающих ОРВИ у человека. В результате стимуляции ТПР, происходит активация различных внутриклеточных сигнальных путей и продукция провоспалительных цитокинов, что, в конечном счете, может  способствовать развитию повреждения сосудистой стенки [14]. Есть мнение, что, вирусы могут создать провоспалительный фон с устойчивым увеличением экспрессии ТПР, даже уже в отсутствие возбудителя в организме. В результате чего, сосудистая стенка становится более чувствительна к эндогенным и экзогенным лигандам ТПР, что и приводит к прогрессированию атеросклероза при отсутствии вирусов в организме [28,51]. Подобные механизмы, в частности, существенно дополняют патогенетическое обоснование ряда наблюдений, подтверждающих повышенный риск развития инфаркта миокарда или острого нарушения мозгового кровообращения после перенесенных ОРВИ и других инфекционных заболеваний [25,44].
Гемокоагуляционные нарушения, возникающие на фоне гриппозной и аденовирусной инфекций, также создают опасность местных осложнений на участках атероматозного поражения сосудов и зон повышенного риска тромбообразования [5,10,34]. 
Эпидемиологическим доказательством возможности вирусов, вызывающих ОРВИ, в частности, гриппа, активно влиять на течение атеросклероза, является снижение заболеваемости и смертности в результате прогрессирования ССЗ, после проведенной вакцинации [7,20,37,42].
Учитывая многочисленные данные, свидетельствующие об ассоциации прогрессирования атеросклероза с ОРВИ, становится очевидной актуальность комплексных профилактических мероприятий среди лиц, страдающих атеросклерозом и находящихся в группе риска по ССЗ, а также создания предпосылок для более глубокого понимания процессов ранних изменений сосудистой стенки и возможности новых подходов к этиотропной терапии атеросклероза.

Литература:

1. Абакумова Ю. В. Об инфекционной природе инфаркта миокарда. Медикобиологический вестник им. Я.Д.Витебского. 1998, № 1: 15-18.
2. Амвросьева Т.В., Вотяков В.И., Дьяконова О.В. Вирусы как фактор риска атеросклероза. Медицинские новости. 1995, №2: 9-20. 
3. Ардаматский Н.А., Абакумова Ю.В., Маршалкина Н.А. и соавт. О сезонности рецидивов атеросклероза и его профилактике. Гармония и здоровье. 1998, №1: 14-21.
4. Арлеевский И.П., Чернова О.А., Ганеева Л.А., соавт. Микоплазменные инфекции и инфаркт миокарда. Российский кардиологический журнал. 2003, №4: 17-23. 
5. Богомолов Б.П., Девяткин А.В. Микроциркуляторные и гемостазиологические нарушения у больных гриппом и респираторными инфекциями, отягощенных сопутствующими заболеваниями. Клин. мед. 2000, № 8: 52-56.
6. Волков В.И., Серик С.А. Провоспалительные цитокины и растворимая молекула межклеточной адгезии-1 при ишемической болезни сердца. Кардиология. 2002, №9: 12-16.
7. Гендон Ю.З. Вакцинация против гриппа снижает риск осложнений и смертности при сердечно-сосудистой патологии. Вакцинация. 2008, т. 52, № 1 – 2: 4-5.
8. Гуревич B.C. Роль вирусов гриппа в прогрессировании атеросклероза. Всерос. науч. конф. «Кардиология - XXI век»: Материалы конф. СПб., 2001: 212-213.
9. Гуревич В.С., Плесков В.М., Левая М.В., соавт. Инфекция вирусами гриппа при прогрессирующем атеросклерозе. Кардиология. 2002, №7: 21-24. 
10. Девяткин А.В., Богомолов Б.П., Молькова Т.Н. Реологические нарушения при респираторных вирусных инфекциях у больных с постинфарктным кардиосклерозом. Эпидем. и инфекц. бол. 2001, № 2: 33-35.
11. Ершов Ф.И., Касьянова Н.В., Полонский В.О. Возможна ли рациональная фармакотерапия гриппа и других ОРВИ? Инф. и антимикр. терапия. 2005, т. 5, №6: 56-59. 
12. Иванова О. В. Эндотелиальная дисфункция - важный этап развития атеросклеротического поражения сосудов. Терапевт. арх. 1997, №6: 75-78. 
13. Иммунология. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. – М.: Мир, 2000: 305-315.
14. Иммунология общераспознающих рецепторов (интегральная иммунология). Лебедев К.А., Понякина И.Д.  – М.: Книжный дом «ЛИБРОКОМ», 2009: 22-41.
15. Карпова Л.С., Маринич И.Г. Уровни, структура и динамика годовой заболеваемости гриппом и ОРЗ в России. Эпидемиол. и вакцинопрофилактика. 2006, № 2 (27): 23-26. 
16. Клиническая иммунология и аллергология. Под ред. Лолора-мл. Г., Фишера Т., Адельмана Д. – М.: Практика, 2000: 410-414.
17. Лиходед В.Г., Бондаренко В.М., Гинцбург А.Л. Экзогенные и эндогенные факторы в патогенезе атеросклероза. Рецепторная теория атерогенеза. Рос. кардиол. журнал. 2010, №2: 92-96.
18. Плесков В.М., Банников А.И., Зайцев Ю.В. Рецепторопосредованный эндоцитоз вирусов гриппа и липопротеидов низкой плотности клетками тканей. Вопр. вирусол. 1994; №3: 121-125.
19. Потапнев М.Н. Цитокиновая сеть нейтрофилов при воспалении. Иммунология. 1995, №4: 34-40.
20. Семенов Б.Ф., Покровский В.И. Вакцинопрофилактика инфаркта, инсульта и летальности при эпидемическом подъеме гриппа. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммуноб. 2004, № 2: 95-99. 
21. Титов В.Н. Общность атеросклероза и воспаления: специфичность атеросклероза как воспалительного процесса. Российский кардиологический журнал. 1999, №5: 48-56.
22. Филиппов А.Е. Суммарная патогенная нагрузка и её связь с прогрессированием ишемической болезни сердца. Вестник СпбМА им. Мечникова. 2004, № 3: 22-27.
23. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии. Иммунология. 1997, №5: 7-14.
24. Aburawi E., Liuba P., Pesonen E., et al. Acute Respiratory Viral Infections Aggravate Arterial Endothelial Dysfunction in Children With Type 1 Diabetes. Diabetes Care. 2004, vol.27, №4: 2733-2735. 
25. Acute infection linked to increased risk of vascular events. Nature Clinic. Practice Cardiovasc. Medicine. 2005, № 2:2, 67-67.
26. Friedman H.M., Macarak E.J., MacGregor R.R., et al. Virus infection of endothelial cells. J. Infect. Dis. 1981, №143(2): 266-273.
27. Friedman H.M. Infection of endothelial cells by common human viruses. Rev. Infect. Dis. 1989, №11(4): 700-704.
28. Edfeldt K., Swedenborg J., Hansson G.K., Yan Z.Q.: Expression of toll-like receptors in human atherosclerotic lesions: a possible pathway for plaque activation. Circulation, 2002, № 105: 1158-1161.
29. Epstein S.E., Zhu J., et al. Infection and Atherosclerosis: potential Roles of Pathogen Burden and Molecular Mimicry. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2000, №20:1417-1420.
30. Espinola-Klein C., Rupprecht H.J., Blankenberg S., et al. AtheroGene Investigators: Impact of infectious burden on extent and longterm prognosis of atherosclerosis. Circulation. 2002, № 105: 15-21.
31. Gounopoulos P., Merki E., Hansen L.F., et al. Antibodies to oxidized low density lipoprotein: epidemiological studies and potential clinical applications in cardiovascular disease. Minerva Cardioangiol. 2007, №55(6): 821-837.
32. Guan X.R., Jiang L.X., Ma X.H., et al. Respiratory Syncytial Virus Infection and Risk of Acute Myocardial Infarction. Am. J. Med. Sci. 2010 Aug 31. [Epub ahead of print]
33. Ibrahim A.I., Obeid M.T., Jouma M.J., et al. Detection of herpes simplex virus, cytomegalovirus and Epstein-Barr virus DNA in atherosclerotic plaques and in unaffected bypass grafts. J. Clin. Virol. 2005, № 32(1): 29-32.
34. Keller T., Van Wissen M., Mairuhu A., et al. Acute respiratory tract infections in elderly patients increase systemic levels of hemostatic proteins. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2007, №7: 1567-1569.
35. Koskela R.S., Mutanen P., Sorsa J.A., et al. Respiratory disease and cardiovascular morbidity. Occup. Environ. Med. 2005, №62(9): 650-655.
36. Kreutz R., Bliden K., Tantry U., et al.Viral respiratory tract infections increase platelet reactivity and activation: an explanation for the higher rates of myocardial infarction and stroke during viral illness. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2005, № 3: 2108-2109.
37. Lavallee P., Perchaud М., Gautier-Bertrand М., et al. Association between influenza vaccination and reduced risk of brain infarction. Stroke. 2002, vol. 33: 513-518. 
38. Liuba P, Persson J, Luoma J, et al. Acute infections in children are accompanied by oxidative modification of LDL and decrease of HDL cholesterol, and are followed by thickening of carotid intima-media. Eur. Heart J. 2003, №24: 515-521.
39. Lippi G., Franchini M., Favaloro E.J. Influenza and cardiovascular disease: does swine-origin, 2009 H1N1 flu virus represent a risk factor, an acute trigger, or both? Semin. Thromb. Hemost. 2010; №36(1):49-58.
40. Matsuura E., Kobayashi K., Tabuchi M., Lopez L.R. Oxidative modification of low-density lipoprotein and immune regulation of atherosclerosis. Prog. Lipid. Res. 2006, №45(6): 466-486.
41. Meier C.R., Jick S.S., Derby L.E., et al. Acute respiratory-tract infections and risk of first-time acute myocardial infarction. Lancet. 1998, vol. 351: 1467-1471.
42. Naghavi M., Barias Z., Siadaty S., et al. Association of influenza vaccination and reduced risk of recurrent myocardial infarction. Circulation. 2000, vol. 102: 3039-3045.
43. Ridker P.M. On Evolutionary Biology, Inflammation, Infection, and the Causes of Atherosclerosis. Circulation. 2002, №105: 2-4.
44. Ross R. Atherosclerosis: An inflammatory disease. N. Engl. J. Med. 1999, vol. 340, № 2: 115-126.
45. Schlitt A., Blankenberg S., Weise K., et al. Herpesvirus DNA (Epstein-Barr virus, herpes simplex virus, cytomegalovirus) in circulating monocytes of patients with coronary artery disease. Acta Cardiol. 2005, №60(6): 605-610.
46. Shah P.K. Link Between Infection and Atherosclerosis:Who Are The Culprits: Viruses, Bacteria, Both, or Neither? Circulation. 2001, №103: 5-6.
47. Shi Y, Tokunaga O. Herpesvirus (HSV-1, EBV and CMV) infections in atherosclerotic compared with non-atherosclerotic aortic tissue. Pathol. Int. 2002, №52(1): 31-39.
48. Schillinger M., Minar E. Restenosis after percutaneous angioplasty: the role of vascular inflammation. Vasc. Health Risk Manag. 2005, №1(1): 73-78.
49. Smeeth L., Thomas S., Hall A., et al. Risk of Myocardial Infarction and Stroke after Acute Infection or Vaccination. N. Engl. J. Med. 2004; 351: 2611-2618.
50. Spodick D.H., Flessas A.P., Johnson M.M. Association of acute respiratory symptoms with onset of acute myocardial infarction: prospective investigation of 150 consecutive patients and matched control patients. Am. J. Cardiol. 1984, №53(4): 481-482.
51. Stassen F.R., Vainas T., Bruggeman C.A. Infection and atherosclerosis. An alternative view on an outdated hypothesis. Pharmacological Reports. 2008, № 60: 85-92.
52. Ward J.R., Wilson H.L., Francis S.E., et al. Translational Mini-Review Series on Immunology of Vascular Disease: Inflammation, infections and Toll-like receptors in cardiovascular disease. Clinical & Experimental Immunology. 2009, №156(3): 386-394.

Работа была поддержана Министерством образования и науки Российской Федерации.